Cell提出一個新“組學”：蛋白質代謝小分子互動組學

　　科學家們提出了一個新的“組學”——一個處理蛋白質和小分子之間相互作用的互動組學（protein-metabolite interactomics）。此前系統生物學家專注于基因組學或蛋白質組學，現在他們日益發現了蛋白質-代謝小分子之間相互作用的重要性。

　　基因組學針對的是生物體基因的系統分析，而蛋白質組學則關注的是一個生物單元中整套蛋白質。由蘇黎世聯邦理工學院分子系統生物學教授Paola Picotti領導的研究小組在現有“組學”的基礎上提出了新概念：蛋白質-代謝小分子互動組學，他們首次系統性地分析和量化了所有蛋白質與代謝物（代謝小分子）在整個蛋白質組水平上的相互作用，并建立了它們之間的關系。

　　這一研究成果公布在Cell雜志上。

　　關鍵技術點

　　研究人員希望能揭示大腸桿菌細菌細胞中存在多少蛋白質和酶與代謝物相互作用。為此，他們采用了一種被稱為有限蛋白水解（limited proteolysis ，LiP）的方法，并結合質譜分析。

　　他們首先從細菌細胞中提取含有蛋白質的細胞液。然后將一種代謝物添加到每個樣品中，讓其與蛋白質相互作用。最后，研究人員利用“分子剪刀”將蛋白質切成小塊（肽）。這樣總共檢測了20種不同的代謝物，及其與蛋白質的相互作用。

　　當一種蛋白質與一種代謝物相互作用時，無論它是結合在蛋白質的活性位點還是附著于其它位點，蛋白質結構都會發生改變。之后“分子剪刀”將其從原來結構的不同位置切下，產生了不同的肽組。

　　接下來研究人員通過質譜儀，分析樣品中存在的所有樣品，并將獲得的數據輸入到計算機中，重建結構差異和變化，以及位置定位。

具體的結構變化

　　發現了數百個新的相互作用

　　相較于不同蛋白之間，或者蛋白與DNA或RNA之間的相互作用來說，科學家們對蛋白質-代謝小分子互作組的了解非常少，這項研究大大的增加了這方面的知識。

　　Picotti和她的研究小組通過上述的多個技術方法，發現了大約1,650種不同的蛋白質-代謝小分子相互作用，其中超過1400種是以前未知的。同時他們也發現了成千上萬個可以結合代謝物的蛋白位點。Picotti說：“盡管大腸桿菌和相關分子的代謝研究得較多了，但我們成功地發現了許多新的相互作用和相應的結合位點。這證明了這種方法的巨大潛力。由此得到的數據將有助于識別新的調控機制，未知酶和細胞內新的代謝反應。”

　　結構變化調控活性

　　在這項研究中，研究人員還發現小代謝分子更喜歡結合在濃度不會隨時間發生變化的蛋白上，并由此調節這種蛋白。這表明代謝物與蛋白的結合，以及蛋白質濃度的變化是細胞調節蛋白活性的兩條互補途徑。

　　蛋白可以被代謝物介導的結構變化相對快速地激活或失活。Picotti解釋說：“這種結構變化可以更快地逆轉”。從細胞的角度來看，這更為合理，因為采用涉及濃度變化的途徑意味著細胞必須降解或重表達蛋白，這樣會耗費更多的時間，精力和資源。

　　Picotti等人也證明了其實許多酶的選擇并沒有之前想的那么多：它們可以明顯結合并通過化學改變幾種不同的代謝物。

　　一種檢測藥物的新方法

　　制藥業對這種新方法非常感興趣，因為它可以用來測試藥物與細胞蛋白的相互作用，并確定藥物的靶點。研究人員可以分析這種藥物與哪些蛋白，還有哪些位點結合，如何改變它們的結構，從而影響它們的活性。這將有助于促進和加速新藥的檢測和開發。

　　Picotti已經為該方法申請了ZL。Biognosys作為獨家持有者，目前正利用這種方法代表制藥公司測試各種藥物。