Cell新文章：miRNA，癌癥的推手

　　就在25年前，人們還只是將非編碼RNAs視作是整個基因組景觀中的“背景噪音”。而現在越來越多的證據已經表明，它們廣泛地參與了生命現象的各個環節，如生長、分化、發育、免疫，甚至在腫瘤的形成中也具有重要的調控作用。兩項最新的研究發現揭示了，其中一種微小的非編碼分子——miR-22在兩種類型的癌癥中發揮了極大的作用。

　　在同日(7月3日)發表于《Cell》和《Cell Stem Cell》雜志上的這兩篇研究論文中，來自哈佛醫學院Beth Israel Deaconess醫學中心(BIDMC)的研究人員，在小鼠模型中證實miR-22驅動了乳腺癌的發生和擴散，以及血癌的發病。研究結果進一步表明，采用一種“誘餌”(decoy)策略抑制miR-22，可作為血液系統惡性腫瘤的一種新治療策略。

　　論文的資深作者、哈佛醫學院醫學教授、BIDMC癌癥中心主任Pier Paolo Pandolfi 博士說：“這是第一次在小鼠模型中證實一種microRNA驅動了癌癥的發生和轉移。令人驚訝的是，這一小小的microRNA自身可以在兩種不同的器官中觸發癌癥，或許在更多的器官中也是如此。而在乳腺癌中，它還促進了癌癥轉移。”

　　盡管在確定某些癌癥的遺傳原因研究中已取得了不少進展，科學家們越來越明顯地認識到，僅僅靠基本DNA序列不能夠解釋將正常細胞轉變為癌細胞所必須經歷的多個步驟。而現在表觀遺傳學修飾也被公認為在癌癥中發揮了必不可少的作用。

　　Pandolfi說：“出于幾個原因我們的研究發現特別地激動人心。在機制上，我們揭示了microRNAs可以根本上改變DNA的讀取方式。我們的研究結果表明，miR-22觸發了一種表觀遺傳‘重布線’(re-wiring)，抑制了某些基因和其他一些選擇性microRNAs的表達。基于這些研究，現在我們知道了一種miRNA可以與其他的miRNAs溝通，并從表觀遺傳上抑制它們。在這個特例中，我們還了解到了miR-22沉默了一個叫做 TET蛋白質的酶家族，后者起腫瘤抑制子的作用。

　　此外，第一作者Su Jung Song博士領導這一科研小組，發現了miR-22過表達還可以觸發癌癥轉移。

　　直到現在，轉移仍是腫瘤學非常復雜且具有挑戰性的難題之一。最近的研究證實隨著腫瘤的進展，遺傳和表觀遺傳機制可能導致了自我更新轉移癌癥干細胞或癌癥起始細胞的出現，這些細胞可以進入到血流中，在遠端器官處播種繼發性腫瘤。

　　“我們發現，癌細胞通過促進上皮間質轉化(EMT)獲得了一些特性，使得它們變得更具有活力和侵襲性，在乳腺癌中miR-22推動了侵襲性轉移性疾病，”Song解釋說。在Cell論文中她描述了事件的過程，在小鼠模型中miR-22通過直接靶向TET蛋白沉默了對抗癌轉移的miR-200。

　　Pandolfi說：“這些研究結果不僅的非常新穎，令這項工作變得更激動人心的是它對臨床治療的意義。”

　　在發表于《Cell Stem Cell》雜志上的第2篇研究論文中，新研究結果進一步在小鼠疾病模型中確定了，miR-22是一種表觀遺傳修飾因子，并且是骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic Syndrome,MDS)和白血病發病的一個重要致癌決定因子。因此為血癌和乳腺癌提供了一個新的治療靶點。

　　Pandolfi說：“我們已經找到一些方法來關閉microRNAs。我們可以用很小的誘餌分子來阻斷miR-22功能，由此逆轉其致癌功能。” 他進一步解釋說，這些新研究論文證實了，采用一種以鎖核酸(locked nucleic acid ，LNA)為基礎的療法靶向miR-22，有可能是一種有效的TET2重激活策略，成為包括骨髓增傷異常綜合征、白血病和其他轉移性癌癥等許多疾病的治療方案。

　　Pandolfi補充說：“這不是一廂情愿的想法。鑒別出這一新致癌miRNA提供了一些直接的治療機會，我們可以即刻來測試它的抑制劑的效應。”