Cell重磅！揭秘肝癌多維蛋白組學最新成果

　　2019年10月3日，國際頂尖期刊《cell》(SCI影響因子 36.216)在線發表了復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士團隊、中科院藥物所周虎研究員團隊、中科院生化與細胞所高大明研究員團隊、美國“登月計劃”臨床蛋白質組腫瘤分析協作組(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, CPTAC)與至本醫療科技合作的關于中國乙肝病毒陽性的肝細胞癌(HBV-HCC)多維蛋白組學最新研究成果(Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma)。這是一篇迄今為止中國肝癌，特別是HBV病毒感染的肝癌的多維基因蛋白質組學的最大的隊列研究，也是發表的國際最高影響因子文章, 至本醫療科技作為參與該項研究的主要團隊之一，也成為首家榮登國際影響力期刊CELL的中國腫瘤精準醫療公司。

　　該文繪制了目前全球最大規模的全景式肝癌隊列多維蛋白組學圖譜，完整揭示了中國HBV相關的肝癌人群與西方國家肝癌人群突變頻譜的顯著差別，全面解析了肝癌的發生和發展機制，為肝癌的精準分型與個體化治療、療效監測和預后判斷提供了新的思路和策略。

　　眾所周知，中國是一個肝癌大國。據2018年發布的《中國肝癌大數據報告》顯示，原發性肝癌全球每年新發病例85.4萬，中國46.6萬，約占全球的55%，這意味著，全球新發肝癌一半在中國。中國的肝癌發病率居高不下。在男性中，肝癌已是第三大高發的癌癥，僅次于肺癌與胃癌。

　　研究團隊提到，肝細胞癌約占原發性肝臟惡性腫瘤的85%-90%，最主要的病因是乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)的慢性感染，以及酗酒和代謝綜合征。數據顯示，估計全球有2.92億人感染乙肝病毒（HBV）。值得注意的是，HBV感染是導致中國肝癌發生的最主要原因，其中約85%的肝癌患者攜帶HBV感染標志。

　　在本項研究中，研究人員收集了159例乙肝病毒陽性的肝癌和癌旁樣本，運用最先進的組學技術測定了外顯子組、轉錄組、全蛋白組、磷酸化蛋白組數據，開展了肝癌多維蛋白組學研究，通過對龐大基因和蛋白數據的大規模集中掃描，繪制出目前全球最大規模的全景式肝癌隊列的基因蛋白組學圖譜，多維度地揭示從基因突變到轉錄以及蛋白質翻譯的整個過程。該研究首次結合了多組學整合分析手段，對肝癌發生和發展獲得了新的認識，對肝癌的基因蛋白圖譜的解析與分子分型，預后和潛在治療新靶點的發現，以及為提升肝癌的臨床治療水平、改善預后提供了重要的支撐，使得更多的肝癌患者能夠獲益。

　　在這項最新的研究中，研究團隊首先揭示了中國肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處。其中，AXIN1（18％ vs 8％），TSC2（7％ vs 0％），SMARCA2（5％vs 0％）等基因在中國HBV肝癌隊列的突變頻率顯著高于TCGA HBV肝癌隊列，而CTNNB1（19％vs 35％），ARID1A（10％vs 16％）等基因則與TCGA的數據相比突變頻率較低。

　　值得關注的是，該研究中發現超過三分之一的肝癌樣本含有由馬兜鈴酸誘導產生的“突變特征譜”，同樣在蛋白質譜數據上也檢測到了由馬兜鈴酸引起的突變所編碼的蛋白突變肽段。馬兜鈴酸曾在肝癌領域長期引發廣泛關注及爭議，被世界衛生組織（WHO）于2012年列為I類致癌物。本次研究發現，馬兜鈴酸“突變特征譜”與腫瘤突變負荷（TMB）、腫瘤新抗原（Neoantigen）、腫瘤微環境免疫耐受（CD8+T細胞浸潤， PD-L1等免疫檢查點豐度）等的臨床指標顯著相關。這些發現提示了免疫治療可能會對這類肝癌產生療效，同時，也充分反映出利用中國人肝癌數據開展臨床轉化研究的重要性。

　　其次，肝癌患者的蛋白質組數據整體上可以分為三類亞型，它們分別是代謝驅動型（metabolism subgroup，S-Mb）、微環境失調型（Microenvironment dysregulated subgroup, S-Me）和增殖驅動型(Proliferation subgroup, S-Pf)。我們發現這三類蛋白亞型與基因組穩定性與基因突變、TNM分期、腫瘤大小、癌栓有無、甲胎蛋白（AFP）及等臨床特征都存在顯著相關。研究還發現，這三類亞型患者的預后具有極其顯著的差別，這將為肝癌的臨床預后判別，以及肝癌的個性化治療起到重要的指導作用。

　　最后，本研究從多組學角度系統性地揭示了肝特異性代謝通路異常在HBV相關的肝癌中起到重要作用。我們發現超過80%的肝臟特異性基因在肝癌中呈現蛋白表達下調，而且肝特異性代謝途徑中的大多數蛋白（如糖異生，解毒和尿素-氨代謝）在肝腫瘤中顯著減弱，然而膽固醇代謝的關鍵酶（SOAT1，SOAT2，HMGCR等）和谷氨酰胺代謝相關蛋白（GLS和GLUD2）在腫瘤中表達顯著上調。這些數據表明在HBV相關的肝癌中，肝特異性代謝途徑發生了重編程。

　　作為本文的共同第一作者之一，至本醫療科技的計算腫瘤學部副總裁施巍煒博士表示，“多維組學的優勢和意義，在于它可以全面地獲取腫瘤不同維度的信息，利用組學間的交叉互補，探索彼此之間的內在關聯，從很大程度上彌補了單一組學的不足。至本很榮幸在這個項目中承擔了肝癌多維基因蛋白質組數據的主要生物信息分析和肝癌臨床樣本病理部分的工作，我們希望未來和臨床更緊密的結合，為每一位癌癥病人提供全面、準確的分子水平信息，推動癌癥治療的革新。”