Cell重要論文：扣動干細胞分化的扳機

　　不同于肌肉細胞或神經細胞，胚胎干細胞被定義為能夠承擔所有細胞的功能。科學家們將這種靈活性稱之為“多能性”，這意味著隨著生物體的發育，干細胞必須隨時準備激活各種各樣的基因表達程序，將它們轉為血液細胞、腦細胞或腎細胞。

　　在12月27日的《細胞》(Cell)雜志上，來自Stowers研究所Ali Shilatifard博士研究室的科學家們發現了一條細胞維持這種可塑性的途徑：一種稱作Ell3的蛋白定位在了發育調控基因的增強子上，即便是基因沉默之時，使其為未來表達做好準備。這一研究發現具有重要的意義，因為在癌癥中發現許多相同的基因被異常開啟。

　　Shilatifard 說：“我們現在知道，一些增強子錯誤調控與實體瘤和惡性血液病有關。然而一個重要的問題是如何識別失活或是預備行動的增強子元件。發現ES細胞中Ell3與增強子互作，為我們識別及研究它們提供了一個手柄。”

　　2000年，Shilatifard將Ell3確定為延伸因子Ell家族第3個成員。Shilatifard說：“當時，我們并沒有對Ell3太過在意，是因為它在睪丸中高表達。那時人們認為精子只是一種將父系DNA攜帶到卵子處的容器，并認為伴隨因子與胚胎中未來的基因表達調控相關性不大。

　　然而就在幾年前，一位名叫Chengqi Lin的求知欲極強的開放大學(Open University)研究生在Shilatifard實驗室工作。他通過全面搜索Ell3在小鼠胚胎干細胞基因組中占據的區域，開始探究這一遭受忽視的基因所具有的潛在功能。其與Shilatifard實驗室生物信息學家Alexander S. Garruss合作，揭示出Ell3定位在5000多個增強子上，其中許多增強子調控了支配干細胞成熟形成脊髓細胞、腎細胞和血細胞的基因。

　　Chengqi Lin 說：“有趣的是，Ell3給活性增強子、失活增強子以及‘預備行動’(即處于從失活到活化過渡狀態)增強子打上了標記。這表明Ell3的主要功能可能是為正好在發育過程中激活的基因做準備。”

　　發現沉默基因可能為表達做準備并不奇怪：研究人員知道負責將DNA轉錄為RNA的酶機器Pol II蛋白，常常會停頓在基因的起點，大概是為了加速發動機，為跳過遺傳啟動閘門對發育信號做出反應而做準備。然而，在幾年前Shilatifard和同事們發現停頓的Pol II并非是快速轉錄誘導的先決條件。

　　當研究人員利用一種分子技術耗盡小鼠ES細胞中的Ell3，隨后進行基因組調查時獲得了意外的發現。他們發現在Ell3缺陷細胞中，停頓的Pol II從許多基因的起始位點消失。這意味著，Ell3不僅優先標記增強子，而且它的存在是將空轉Pol II維持在預備行動狀態的必要條件。

　　當前大多數的研究都是確定發育時間何時才適當以及相關機制，與增強子結合的Ell3與超長延伸復合物(super-elongation complexes ，SECs)元件合作，將Pol II從啟動閘門釋放出來，使得干細胞分化所需的基因表達。這些研究結果中最為重要的是，他們觀察發現耗盡Ell3的小鼠干細胞無法激活成熟細胞類型的表達基因。

　　這些研究結果中的任何一個都足以作為某一實驗室開香檳慶祝的理由，而該研究的令人驚訝的結尾為讀者們揭示了另外一個意外新事實。與Stowers研究所電子顯微鏡中心Fengli Guo博士合作，該研究小組高度放大了小鼠精子的圖像，對精子細胞核中的Ell3和Pol II進行了觀察。

　　在哺乳動物中，直至形成單細胞受精卵，Pol II才會開始對基因表達進行調控。“在精子中發現Ell3和其他調控轉錄的因子，具有非常重要的意義，” Chengqi Lin說。不過Chengqi Lin對解釋這一發現持謹慎態度，“進一步檢測精子中發現的轉錄因子是否促成了精子染色質解凝縮，或甚至在受精后作為表觀遺傳標記進一步促成了基因激活，這將是非常令人興奮的。”

　　Shilatifard對于仍有待探討的問題也同樣持謹慎態度，其中包括Ell3和Pol II是否的確接觸了精子中的DNA，或是相似的過程是否發生在未受精卵子中，以及它們在這一過程的作用等。不過，他表示這一發現不僅對于發育具有重要的影響，還將影響他下一步的研究方向。

　　Shilatifard 說：“這一研究為我的實驗室開辟了一個全新的研究領域。在過去的十年里我主要側重研究與白血病相關的異常基因表達。如果我們能夠找到生殖細胞中與染色質特定區域結合的轉錄因子，我或許會再接下來的數十年里專注于生殖細胞。這將為我們開啟一扇大門，確定在早期發育中這些因子的作用。”