CellMetabolism揭示乙酰輔酶A代謝在肝癌轉移中的重要作用

　　代謝重編程是腫瘤細胞的重要特征之一，在腫瘤細胞適應其生物大分子合成和快速增殖的需求過程中發揮關鍵作用。轉移是腫瘤的另一重要特征，也是腫瘤患者致死的最主要原因。目前，腫瘤轉移特異性特別是驅動腫瘤轉移的代謝變化還知之甚少，這也是腫瘤代謝領域的研究熱點之一。乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）是細胞內的關鍵代謝中間物，它不僅是多種分解代謝反應的產物，也是用于支持細胞生長和增殖的脂質分子生物合成的前體；另一方面，作為蛋白乙酰化反應的底物，細胞內乙酰輔酶A的水平與組蛋白乙酰化的動態關聯，在表觀調控中發揮重要作用【1】。已知細胞內乙酰輔酶A水平與許多重要生物學過程如細胞生長，細胞程序性死亡和自噬等密切相關。

　　2019年1月17日，復旦大學欽倫秀教授團隊在Cell Metabolism雜志上在線發表了題為ACOT12-Dependent Alteration of Acetyl-CoA Drives Hepatocellular Carcinoma Metastasis by Epigenetic Induction of Epithelial-Mesenchymal Transition的研究成果。這項研究證實了代謝酶酰基輔酶A硫脂酶12（ACOT12）的下調與肝癌轉移及肝癌患者更差的預后密切相關。

　　研究顯示，ACOT12是調控肝癌細胞乙酰輔酶A代謝的關鍵酶，ACOT12的下調可引起肝癌細胞乙酰輔酶A水平和組蛋白乙酰化水平的提高，進而通過表觀激活TWIST2（腫瘤上皮間質轉化轉化中的重要轉錄因子）基因的表達，促進肝癌上皮間質轉化（EMT）過程和肝癌的轉移；最后研究人員在人肝癌組織及小鼠肝癌原位移植瘤模型中驗證了乙酰輔酶A累積與肝癌轉移的相關性以及ACOT12的表達與乙酰輔酶A水平、組蛋白乙酰化水平和TWIST2基因表達的相關性（下圖）。

　　這項研究結果表明，ACOT12基因的表達水平可作為肝癌轉移的預測指標，并為將乙酰輔酶A代謝關鍵酶ACOT12作為肝癌轉移的干預靶標提供了理論基礎；同時這項研究結果也提示，代謝物乙酰輔酶A水平的累積很可能是肝癌轉移的驅動性因素。非常有意思的是，在最近一年多時間里，陸續有多篇研究工作在不同類型的腫瘤（包括乳腺癌，腦膠質瘤和前列腺癌）中報道了乙酰輔酶A可促進腫瘤侵襲轉移的表型【2-4】。這些研究工作為從代謝角度認識腫瘤轉移提供了新的思路，為腫瘤轉移的預測和干預提示新的代謝指標和靶點。

　　據悉，復旦大學附屬華山醫院普外科主任/生物醫學研究員雙聘PI欽倫秀教授是此項研究的通訊作者，普外科魯明博士為本文第一兼共同通訊作者，普外科朱文偉博士為本文的共同第一作者。該研究工作還得到了美國北卡羅來納大學熊躍教授、復旦大學生物醫學研究院葉丹研究員、余紅秀副研究員和申華麗副研究員、中國科學院生物化學與細胞生物學研究所高大明研究員的指導和幫助。