CellRes:免疫研究新發現

　　來自第二軍醫大學、美國國立衛生研究院國家癌癥研究所的研究人員證實，MicroRNA-124通過抑制生成促炎性細胞因子介導了膽堿能抗炎作用。這一研究發現在線發表在8月27日的《細胞研究》(Cell Research)雜志上。

　　在感染和損傷過程中，先天免疫系統被激活釋放出如IL-6和TNF-α等促炎細胞因子。它們啟動炎癥反應，在控制感染促進組織修復中發揮重要作用。但控制細胞因子生成和炎癥反應的程度卻也極其地重要。過度的炎癥反應會造成比初始創傷更嚴重的有害效應，導致形成多種炎癥和自身免疫疾病。許多的研究已經證實，一些體液因子如糖皮質激素在各種應激條件下充當了炎癥反應的有力調控因子。

　　近期的一些研究也表明自主神經系統迷走神經(vagus nerve)參與調控了炎癥反應。當動物遭受感染或損傷時，來自迷走神經的動作電位調控了T細胞，T細胞生成Ach轉而作用于組織巨噬細胞，抑制了促炎細胞因子生成。有趣的是，在敗血癥、失血性休克、缺血再灌注損傷等各種實驗條件下，刺激迷走神經或是采用煙堿Ach受體激動劑尼古丁，均可以抑制促炎細胞因子生成，提高動物存活。因此，膽堿能抗炎信號通路不僅是一個重要的生理機制，還是一個有前景的治療干預靶點。

　　根據對煙堿和毒蕈堿的相對敏感性，ACh (AChR)跨膜受體可以分為毒蕈堿AChRs (mAChRs)和煙堿AChRs (nAChRs)兩類。mAChRs是一種G蛋白偶聯受體，而nAChRs是一種陽離子通道。α7nAChR是在大腦中最為豐富的一種nAChRs，并且在包括上皮細胞、內皮細胞、免疫細胞和一些癌細胞等許多的非神經元細胞中表達。研究證實，α7nAChR是膽堿能抗炎性作用的必要條件，在α7nAChR缺陷小鼠中刺激迷走神經不能夠抑制TNF-α合成。然而，對于α7nAChR激活和促炎性細胞因子生成之間的關聯機制目前尚不是很清楚。

　　MicroRNAs (miRNAs)是一類長度為18-25個核苷酸的非編碼RNA，據估計在哺乳動物細胞中大約有5000-10000種miRNAs，它們控制了超過 60%的蛋白質編碼基因的表達。越來越多的數據表明，大多數包括炎癥反應在內的生理和病理過程都在多個水平上受到miRNAs的調控。

　　在這篇新文章中，研究人員證實α7nAChR激活高度誘導了miR-124。miR-124通過抑制脂多糖(LPS)誘導的促炎性細胞因子生成介導了膽堿能抗炎作用，一種miR-124 agomir可以有效保護小鼠避免感染性休克。此外，研究人員證實α7nAChR激動藥和miR-124模擬物(mimic)均可抑制LPS誘導的IL-6 mRNA生成。這與從前報道的在成纖維細胞樣滑膜細胞中，Ach通過減少IL-6 mRNA水平抑制了IL-1誘導的IL-6生成結果相一致。

　　進一步的分析證實，miR-124靶向了STAT3和TACE。STAT3是LPS誘導IL-6轉錄的必要條件，而TACE則對于TNF-α蛋白成熟至關重要。這些結果揭示了膽堿能抗炎作用的一個新機制，并為治療干預炎癥疾病提供了有價值的靶點和新策略。