Cell：在細胞分裂時，組蛋白化學修飾也可遺傳

　　在一項新的研究中，來自美國紐約大學朗格尼醫學中心的研究人員發現不僅DNA的遺傳，而且包裝DNA的蛋白發生的變化的遺傳在細胞增殖時維持它們的身份。這項研究揭示了在發育期間，每個細胞進行增殖而產生兩個子細胞時，它們將它們的身份傳遞給下一代細胞。這些研究人員說，所有細胞都具有一套相同而又完整的DNA，但是每個細胞經編程后激活或沉默某些基因，從而確定它們是成為心臟細胞，還是成為腸道細胞等其他細胞。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為“Active and Repressed Chromatin Domains Exhibit Distinct Nucleosome Segregation during DNA Replication”。

圖片來自 Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.009。

　　這項新的研究證實保持細胞身份的機制是基于DNA的包裝方式。人們已知在細胞核中，分子DNA鏈被包裹在核小體（nucleosome）中一組稱為組蛋白的蛋白周圍，所有這一切都位于稱為染色質的較大超結構中。

　　此外，已知組蛋白的“尾巴”延伸到核小體的外面，使得它們可發生化學變化，這些化學變化決定著一個染色質區域是否“開放”，這就決定著DNA是可接近的，還是緊密壓縮的，這也就決定著這個區域中的基因是發生沉默，還是進行轉錄。在這項新的研究中，這些研究人員設計了一種方法來追蹤核小體中組蛋白發生的化學修飾是否準確地從親本細胞傳遞到細胞分裂后形成的兩個子細胞中的相同DNA區域。

　　論文第一作者、紐約大學朗格尼醫學中心生物化學與分子藥理學系博士后研究員Thelma Escobar博士說，“基于我們的新方法開展的實驗表明，在關鍵位置上發生基于組蛋白修飾的DNA壓縮是細胞遺傳的基本特征，并且相關的基因沉默可阻止這些基因在錯誤的情形下表達。”

　　繪制可遺傳的核小體變化

　　這些研究人員開發出一種系統，在這個系統中，對“舊的”核小體---位于親本細胞整個DNA中的那些核小體---在作為細胞分裂的先決條件的DNA復制發生之前進行標記。他們隨后利用CRISPR-Cas9基因編輯系統的特異性，將生物素分子附著到他們選擇的單個基因所在的核小體上。接著，基于這些在細胞復制DNA時存在于開放或沉默染色質中的基因，這讓他們可以追蹤這些標記的核小體的命運。

　　這種新方法揭示僅來自沉默的緊密壓縮的染色質的核小體最終出現在新復制的DNA上的位置與在親本DNA中的相同，這就是它們可以遺傳給后代。來自開放染色質的核小體沒有遺傳，而是廣泛分布在整個新復制的染色質中。根據這些實驗，這些研究人員認為促進染色質壓縮的組蛋白化學修飾可作為一種保持細胞身份的基本特性遺傳給后代。另一方面，開放染色質不依賴于這種“位置遺傳（positional inheritance）”，這是因為它的DNA可根據需要被直接與DNA相互作用的調節蛋白激活。

　　此外，這些研究人員發現，只有在緊密壓縮的沉默染色質中，負責化學修飾組蛋白尾巴的蛋白才能識別（“讀取”）親本核小體中的修飾，然后在新形成的核小體上復制（“寫”）這些修飾。

　　這項研究還表明，在沉默的染色質中形成核小體的組蛋白在DNA復制時可能被新的伴侶蛋白護送到適當位置上，目前這些研究人員正在尋找這些伴侶蛋白。

　　論文通訊作者、紐約大學朗格尼醫學中心生物化學與分子藥理學教授Danny Reinberg教授說，“引人注目的是，可能是通過基因抑制，組蛋白修飾顯示出一種可遺傳的基因調控系統，而這種基因調控系統并不存在于像細菌這樣的較為原始的細胞中，它可能在人類細胞的更復雜結構中發揮作用。與此同時，在某些情況下，癌癥是由于這種非常復雜的現象而產生的，這是因為由于組蛋白化學修飾的喪失而隨機失去DNA緊密壓縮的細胞會發現通常受到沉默的基因變得活躍。”

　　Reinberg說：“通過這種方式，癌細胞經進化后可以克服治療或對它們生長的限制，我們希望這項新的研究工作將為阻止這種情形提供新的方法。”