Cell：基因組三維結構存在細胞異質性

　　美國國家癌癥研究所、哈佛大學、馬薩諸塞大學和麻省理工學院聯合開展的一項研究發現，不同細胞和不同等位基因之間的基因組組織結構存在很大差異。這項研究成果于本周發表在《Cell》雜志上。

　　研究人員利用高通量的染色質構象捕獲（Hi-C）和高通量的熒光原位雜交（hiFISH）光學圖譜繪制來分析人包皮成纖維細胞的基因組組織結構和TAD模式。再結合單細胞的TAD分析、等位基因特異的單核分析以及另一種細胞的Hi-C數據，他們了解到不同等位基因之間的基因組組織結構。

　　國家癌癥研究所癌癥研究中心的主任Tom Misteli表示：“我們的研究結果揭示了細胞之間和等位基因之間在空間基因組結構上的高度異質性。”他是本文的通訊作者。

　　關于基因組的三維結構，目前已經建立了一些理論，包括細胞核中染色體和基因的非隨機定位、不同的染色質區室和拓撲相關結構域（TAD）。然而，人們對細胞之間的基因組結構異質性還了解不多。

　　利用Hi-C染色體交聯方案和Illumina測序，研究人員對人包皮成纖維細胞的四個技術重復進行了分析，每個樣本含有2500萬個細胞。他們將得到的數據進行分組，以區分這些細胞中鄰近、中程或遠程的相互作用，隨后評估了包皮成纖維細胞中的TAD區域。

　　之后，他們將人包皮成纖維細胞和人胚肺成纖維細胞IMR90的數據進行比較，并利用hiFISH成像、自動成像分析和統計方法來研究細胞內的二維和三維相互作用。“傳統的生化圖譜繪制方法生成了群體的平均數據，我們的方法克服了這種局限性，”他們解釋說。

　　研究人員獲得了125對相互作用位點上等位基因之間的物理距離，以及單個細胞核中等位基因相關的TAD相互作用圖譜，證明觀察到的異質性反映了等位基因之間的差異，而不僅僅是細胞之間的差異。

　　通過這些結果，研究人員提出了一個模型，認為“動態且可變的染色質結構，與動態且可變的蛋白質復合物相互作用，帶來了細胞群體或單細胞中穩定的轉錄反應”。

　　他們解釋說，盡管基因組結構上的異質性存在，但細胞維持著功能上的穩定性，未來還需要更多的數據來探索這背后的機制。不過，本研究的結果支持了細胞之間和等位基因之間的基因組結構異質性。