Cell：對抗耐藥腫瘤的新武器

　　招募機體自身免疫系統生成的抗體來幫助殺傷腫瘤，一些癌癥藥物在治療多種類型的癌癥中顯示出極大的前景。然而，在初期治療成功之后，腫瘤往往會再度復發。

　　來自麻省理工學院的一項新研究揭示了對抗這些復發性腫瘤的新方法，采用一種已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療某些癌癥的藥物——環磷酰胺(cyclophosphamid)，可使得這些復發性腫瘤對抗體治療更加的敏感。這一研究成果發表在1月30日的《細胞》(Cell)雜志上。

　　麻省理工學院免疫學教授和Koch研究所成員陳建柱(Jianzhu Chen)博士，以及生物學副教授、Koch綜合癌癥研究所成員Michael Hemann是這篇論文的共同通訊作者。陳教授早年畢業于武漢大學，主要研究方向包括：免疫記憶的細胞與分子基礎、癌癥的T細胞反應及耐受、人源小鼠模型的建立和應用。在PNAS、Immunity等期刊發表論文100余篇。

　　抗體藥物是通過讓機體免疫系統摧毀標記的腫瘤細胞來發揮作用，但它們對于藏身在骨髓中的腫瘤細胞影響不大。環磷酰胺可促進骨髓中的免疫反應，除去治療后可生成新腫瘤的癌細胞儲存庫。

　　Hemann說：“我們現在談論的并非是一種新藥的開發，而是改變利用一種現有的療法。我們可以在現有的治療方案下運作，而有望大大地改善這些治療方案的效力。”

　　發現癌癥的藏身之所

　　以抗體為基礎的癌癥藥物被設計用于結合腫瘤細胞表面的一些蛋白。一旦這些抗體給腫瘤細胞打上標記，稱作為巨噬細胞的免疫系統就會摧毀它們。 Hemann說，盡管有許多的抗體藥物已被批準用于治療人類癌癥，對于利用它們的最佳方式，以及哪些藥物有可能增強它們的效應卻知之甚少。

　　由于抗體具有物種特異性，因此在這項研究中研究人員開發出了一種小鼠品系，通過移植經遺傳編程癌變的人類造血干細胞，這種小鼠能夠形成人類淋巴瘤。

　　研究人員首先對一種叫做阿侖單抗(alemtuzumab)的抗體藥物進行了研究，這種藥物已獲得FDA批準在一些臨床試驗中用于治療某些形式的淋巴瘤。阿侖單抗成功地清除了大多數的癌細胞，但仍有一些藏匿在骨髓之中，以往的研究確定了骨髓是許多癌癥類型的耐藥位點。

　　新研究揭示在骨髓中阿侖單抗成功地與腫瘤細胞結合，但由于存在稱作為前列腺素的脂質復合物抑制巨噬細胞的活性，巨噬細胞無法攻擊這些細胞。科學家們認為，骨髓自然生成前列腺素幫助保護了一些在此處成熟的免疫細胞。進入骨髓的腫瘤細胞可能利用了這一保護環境來促進自身生存。

　　斯坦福大學醫學助力教授Ravi Majeti(未參與該研究)說，這一研究發現對于科學家們了解抗體藥物對抗這些淋巴瘤類型的作用機制具有重要的意義。

　　“對于抗體療法作為單一療法相對不成功的原因顯然缺乏了解。看看這些結果是否能夠擴展至其他的癌癥類型，例如一些實體瘤，將非常具有價值。” Majeti說。

　　誘騙免疫系統

　　該麻省理工學院研究小組隨后對各種抗癌藥物與阿侖單抗的組合進行了測試，發現環磷酰胺能夠改變骨髓微環境使得它更容易接納巨噬細胞，允許它們破壞匿藏在那里的腫瘤細胞。

　　Hemann 說：“采用環磷酰胺治療后，你可以讓巨噬細胞進入到骨髓中，現在這些巨噬細胞是活化的，有很強的能力毀滅這些腫瘤靶細胞。實質上，我們誘騙免疫系統突然識別了一種通常情況下它不識別的實體，積極地追捕抗體結合的腫瘤細胞。”

　　采用這種藥物組合治療后，小鼠在大約18個月的研究期間無腫瘤存活。

　　環磷酰胺往往作為一線化療的組成藥物給予癌癥患者。研究小組發現當與阿侖單抗聯合使用時，比通常低得多的劑量同樣有效，可能有助于減少副作用。

　　他們還發現給藥時間至關重要：抗體藥物和環磷酰胺必須同時給予，以便環磷酰胺構建出適當的環境，確保巨噬細胞在骨髓中活化。

　　將環磷酰胺與另外一種用于治療淋巴瘤和白血病的抗體藥物：利妥昔單抗(rituximab)組合，研究人員也獲得了好的結果。他們現計劃測試環磷酰胺與其他類型的抗體藥物，包括那些靶向乳腺癌和前列腺癌的藥物。這兩種癌癥常常遷移到骨髓，一旦擴散則極難治療。

　　論文的主要作者Christian Pallasch還計劃，開始在淋巴瘤患者中測試阿侖單抗和環磷酰胺組合。

　　Hemann說：“改變這些治療方案及其時間是完全可行的。我們正在在一項實驗中探討做出更多的微小改變，這或許可以大大地提高整體的反應。”