Cell：小果蠅又添大用途

　　生物通報道：人們曾經認為瘦素leptin這種代謝激素只存在于脊椎動物體內，然而最新研究顯示果蠅體內也存在著這樣的分子。瘦素leptin是一種營養感應器，它負責調節能量攝入與能量消耗并控制著食欲，因此引起了肥胖癥和糖尿病研究者們的強烈興趣。然而迄今為止，用于研究這一關鍵性激素的模型只局限于小鼠等復雜的哺乳動物。而這一新發現使果蠅有望成為肥胖癥研究的基礎模型，這將大大推動肥胖癥研究的進展。

　　“Leptin是很復雜的分子，”文章第一作者，哈佛醫學院發育生物學博后Akhila Rajan說。“這種激素在演化中獲得了越來越復雜的功能。而我們此次在果蠅中發現的是分子極可能是Leptin最原始的形態。”該發現將于九月二十八日發表在Cell雜志上。

　　生物體要想在各種條件下保證正常功能，其生理系統必須要能維持穩定狀態(或稱“內穩態”)。能量平衡是很關鍵的內穩態機制，需要協調食物攝取、營養儲存和能量需求之間的平衡。Leptin將機體的肪儲存與卡路里攝入掛鉤，由此來調節能量平衡，這種分子負責告知大腦“已經夠了，別再吃了”。

　　早在十年前，研究人員就已經認識到果蠅脂肪組織分泌的分子代表著果蠅整個機體的營養狀態。然而當時他們并不知道這些分子是什么，也不了解它們所傳遞信號的實質。由于果蠅的營養感知通路與哺乳動物很相似，Rajan認為這種信號分子也可能類似于人體內的Leptin激素。

　　研究人員預測了果蠅體內三個結構上與leptin相似的分子，其中之一就是Upd2蛋白。當Rajan敲除Upd2蛋白時，盡管果蠅的卡路里攝入量正常，但從代謝水平上看這些果蠅表現得像是挨餓了一樣。

　　“只有當我們敲除的是一種營養感應器，這種現象才能夠得到合理解釋，”Rajan說。“如果你敲除了感知營養的分子，機體就會以為自己缺乏營養。阻斷這種分子當然會引發類似饑餓的表現。”

　　進一步研究顯示，確實處于饑餓狀態的果蠅，其體內的Upd2水平會下調，而當它們獲得了足夠的營養時，Upd2的水平又會升高。這進一步證實，與leptin一樣Upd2蛋白也是一種營養感應器。

　　隨后，研究人員發現Upd2蛋白使用的神經環路與leptin所用的環路相似，leptin通過這種環路在在大腦和脂肪組織間傳遞著營養信息。當Upd2蛋白到達大腦后，它會調節胰島素的分泌，告知果蠅應該儲存營養或者將能量用于生長。

　　Rajan 及其同事還構建了完全缺乏Upd2的果蠅模型，并在Upd2基因所在的位置插入了人類瘦素基因。果蠅完全整合了這種哺乳動物的分子，并重新獲得了正常的營養感知功能。“現在我們可以完全利用模式生物果蠅的遺傳學優勢來解決瘦素相關的復雜問題，”Perrimon說。“這對于那些在分子水平研究肥胖癥的科學家們來說絕對是個好消息。”

　　有趣的是，leptin與Upd2的氨基酸序列完全不同。不過，這兩種基因產生的蛋白質卻有著許多結構上的相似之處。“文獻上還很少出現這樣的情況，”Perrimon說。Rajan將Upd2確定為果蠅的營養感應器，并揭示了其作用的大腦環路，下一步他將進一步研究這一分子作用的詳細機制。