Cell：挑戰常規！真核生物基因組周期性竟由突變導致

　　自從21世紀初人類、小鼠和果蠅等生物的基因組序列為人所知以來，一些科學家們就已注意到由腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）組成的堿基對在基因組中的比例具有明顯的周期性。事實上，在基因組中，每隔10個堿基對觀察到A/T堿基對存在的幾率就會增加。這種周期性與DNA纏繞核小體的方式有關。科學家們給出的解釋是自然選擇有利于A/T堿基的出現，這些因為這兩種堿基為DNA結構提供更大的靈活性，從而允許DNA纏繞在組蛋白上形成核小體。

　　腫瘤突變是關鍵

　　在一項新的研究中，來自西班牙巴塞羅那生物醫學研究所（IRB Barcelona）的研究人員通過研究突變在3000多種人類腫瘤樣品中的分布，觀察到這些突變也每隔10個DNA堿基對積累一次。相關研究結果發表在2018年11月1日的Cell期刊上，論文標題為“Somatic and Germline Mutation Periodicity Follow the Orientation of the DNA Minor Groove around Nucleosomes”。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.004。

　　論文第一作者、巴塞羅那生物醫學研究所博士生Oriol Pich解釋道，“通過研究突變在不受自然選擇影響的基因組區域中的分布，我們發現在形成核小體的一部分的DNA中存在著顯著的每隔10個堿基對的周期性。”

　　突變周期性的產生是因為包裝在核小體內部的DNA的結構有利于易于損傷和修復的區域的出現。因此，這些區域更容易發生突變。

　　接下來，這些研究人員將注意力轉向人類和植物中的從一代傳遞到另一代的突變。他們發現這些遺傳性突變也每隔10個堿基對積累一次。

　　鑒于這個關于核小體如何影響DNA突變的新發現，這些研究人員推斷它還可能解釋真核基因組序列中這種神秘的周期性的產生。

　　在數百萬年的進化過程中發生的突變

　　這些研究人員作出假設：由于我們獲得的大多數突變都存在于轉化為胸腺嘧啶（T）的胞嘧啶（C）中，因此大多數最易于發生突變的區域在數百萬年的時間內已變成A/T堿基對。

　　為了驗證這一觀點，這些研究人員進行了基因組進化的數學模擬，并證實人類和其他真核生物的基因組序列的周期性可能起源于周期性的突變率。

　　Oriol Pich和NúriaLópez-Bigas強調了這種研究的重要性，他們說，“我們很高興為科學界提供這種關于周期性的另一種解釋。這是來自好奇心驅動的研究的基礎知識，讓我們更好地理解大自然。”

　　然而，這項研究的結果不僅是對人類基因組當前理解的突破，而且還解釋了腫瘤如何獲得突變。這些知識在鑒定與腫瘤產生相關的突變中起著非常重要的作用。