Cell：痛覺神經元深入脾臟B細胞區，辣椒素借此增強免疫力

由我國國家生物醫學分析中心南湖實驗室李慧艷、張宇程和周濤領銜的研究團隊，在頂級期刊《細胞》上發表一項重磅研究成果。

他們首次發現，起源于左側胸椎第8–13背根神經節的痛覺神經元，會沿著血管在脾臟中蔓延，深入到B細胞所在區域；而且飲食中的辣椒素可以激活痛覺神經元，進而增強脾臟生發中心反應（特異性抗體產生等）和抗流感免疫力。

這一發現為通過靶向痛覺神經系統調節體液免疫提供了新思路。南湖實驗室的吳敏、宋廣平、李佳凝和宋增慶為論文共同第一作者。

 論文首頁截圖

最近幾年，神經免疫學是一個研究熱點，而且出了很多重要的研究成果。

例如，早在2020年，清華大學和上海科技大學的研究人員就首次發現：中樞神經能直接調控脾臟（最大的次級淋巴器官）的體液免疫，并找到了背后的神經信號通路。

在隨后的4年里，陸續有研究發現外周神經中的自主神經（植物神經）也可以調節脾臟的免疫反應；然而，外周神經中的感覺神經是否可以調節脾臟的免疫反應仍未可知。

痛覺神經元是感覺神經元的重要組成部分，最近幾年已經有研究發現痛覺神經元在調節免疫（尤其是T細胞免疫反應）中發揮著重要作用。不過，痛覺神經元在B細胞反應和體液免疫中的潛在作用仍不為人知。

正是基于以上研究背景，李慧艷和她的同事們開始探索痛覺神經元與脾臟免疫反應之間的關系。

研究的第一步是判斷脾臟中是否存在痛覺神經元。

為了解決這個問題，研究人員采用了由德國組織工程和再生醫學研究所團隊推出的組織透明化技術——小膠束介導的人體器官透明化和標記（SHANEL）

在SHANEL的加持下，他們發現了痛覺神經特異性標志物降鈣素基因相關肽（CGRP）的存在。隨后，借助三維成像技術，他們發現脾臟內不僅存在痛覺神經元，而且這些神經元還構成了廣泛而復雜的三維結構。

脾臟中痛覺神經元的空間結構

具體來說，CGRP陽性的痛覺神經從脾門進入脾實質，隨后沿血管分支進入白髓。

在用B細胞標志物B220染色脾臟時，可發現B細胞區存在豐富的CGRP陽性痛覺神經，而且痛覺神經元與B細胞靠的非常近，似乎存在肢體接觸。

這就意味著，痛覺神經元可能真的會調控脾臟的體液免疫。

 脾臟中的痛覺神經元與B細胞

隨后，通過特異性清除CGRP陽性痛覺神經元，研究人員發現體液免疫反應減弱，證實了痛覺神經元對脾臟的生發中心反應和體液免疫至關重要。

脾臟痛覺神經元受損，體液免疫反應減弱

至于脾臟中痛覺神經元的來源，研究人員將它們定位于左側胸椎（脾臟同側）第8–13（T8-T13）背根神經節。激活T8-T13背根神經節的痛覺感受器，可以增強脾臟的生發中心反應和特異性抗體水平。

在隨后的機制研究中，研究人員發現，在病原物入侵之后，病原物的抗原被聚集在脾臟，會導致前列腺素E2（PGE2）等細胞因子的水平增加，而PGE2又可以激活痛覺神經元上的痛覺感受器，進一步促進降鈣素基因相關肽（CGRP）的釋放；接下來，CGRP會與B細胞上的異源二聚體受體CALCRL-RAMP1結合，并激活B細胞的cAMP信號通路，最終促進脾臟發生中心反應，增強體液免疫反應。

機制示意圖

在研究的最后，李慧艷/張宇程/周濤團隊探索了，讓小鼠吃含辣椒素的辛辣食物是否可以激活痛覺神經元，進而增強小鼠的體液免疫，提高它們對流感的免疫力。

他們的實驗結果顯示，用含辣椒素的食物喂養的小鼠，在感染病毒之后，肺部的病毒載量和免疫細胞浸潤水平顯著降低。更重要的是，辣椒素能有效預防體重下降，并顯著提高小鼠的存活率。在清除背根神經節之后，辣椒素的這種效果就消失了。

給小鼠喂含辣椒素的食物即可增強抗病毒體液免疫反應

總的來說，李慧艷/張宇程/周濤團隊這項研究揭示了脾臟中痛覺神經元的三維結構，以及痛覺神經元與脾臟體液免疫之間的關系。

由于脾臟是體液免疫的主要樞紐，這一發現對于通過靶向痛覺感受器調節體液免疫，進而防治病原物感染和自身免疫疾病有重要意義。尤其是研究還發現辣椒素可以直接增強宿主的免疫力，進一步提升了研究的轉化價值。

需要注意的是，在2022年，來自加拿大蒙特利爾大學的研究人員發現，有些癌細胞也能利用痛覺神經元：黑色素瘤細胞會激活痛覺神經元，誘導痛覺神經元釋放降鈣素基因相關肽（CGRP），導致CD8陽性T細胞進入耗竭狀態。

如此看來，痛覺神經元對免疫系統的調節也是一把雙刃劍，究竟如何使用還得視具體情況而定。