Cell：蛋白固有結構失序

　　許多蛋白（固有無序蛋白，IDPs）或蛋白區域（固有無序蛋白區域：IDRs）缺乏明確的生理條件三維結構，這些蛋白雖然未折疊，且高度動態化，但是其本身并沒有變性，相反蛋白的固有結構失序就是其天然功能狀態。

　　作為一類缺乏穩定結構的特殊蛋白質，固有無序蛋白在生命活動中行使重要的生物學功能，與人類重大疾病密切相關。Cel最新一期期刊特別整理歸納了這方面的研究新進展。

　　關于蛋白質的結構和功能，一般認為序列決定結構，結構決定功能，這里的結構，傳統觀念上一般指有序的三維結構。但近50多年來，研究人員不斷地發現一類新的蛋白質，它們沒有明確的三維結構卻具有特定生物學功能，例如多肽類激素(polypeptidehormones)，研究發現其在溶液狀態是無序的。

　　近十年來，科學家們又發現了許多這樣的例子，他們將這種快速互變的，具有無序區域的蛋白稱為固有無序蛋白，也稱為固有非結構化蛋白質 (intrinsically unstructured proteins，IUPs)。無序蛋白中的無序區域由于缺少與其它蛋白，配體或細胞內環境的相互作用，因此無法折疊成穩定的三維結構。

　　目前有幾種物理化學方法可以檢測固有無序蛋白質，包括X光散射技術，核磁共振技術(nuclear magnetic resonance spectroscopy，NMR)，近紫外圓二色光譜法，遠紫外圓二色光譜法等。通過這些工具，科學家們也取得了不少成果。

　　如2012年科學家們最開始認識到存在一大類沒有遵循結構-功能范例的蛋白質。這些所謂的內在無序蛋白質無論整體或部分均不能折疊，但它們是具有功能的。在此一年之后，科學家們又闡述了一個重要IDP實現多重功能的策略，揭示了這類蛋白的調節機制。

　　研究人員針對腺病毒的E1A蛋白進行了研究，該蛋白是研究IDP的理想模型。腺病毒在感染細胞后，會很快開始生產E1A蛋白。E1A能夠與宿主的多種關鍵分子相互作用，使病毒能夠快速征用細胞的復制機制。由此他們詳細分析了E1A與兩個重要蛋白結合時的親和力。他們監測了這種親和力在不同條件下的改變，并由此闡明了E1A多重功能背后的調節機制。

　　研究顯示，E1A與許多折疊蛋白一樣，采用被稱為變構的基礎調節機制。當一個分子結合到 E1A上時，會改變E1A其他區域的結合能力。對于絕大多數使用變構機制的蛋白來說，一個分子的結合會促進其他位點的結合，即產生正協同效應，只有少數蛋白屬于負協同效應。但E1A的兩個主要結合區域之間，既可以產生正協同效應，也可以產生負協同效應，這取決于E1A的另一個區域是否已被占據。

　　此外，去年的一組研究人員也延伸出了assemblage的概念，assemblage是指細胞質或核質中的一些蛋白通過物理相變形成的功能性實體。它們往往（但并不總是）由天然無序蛋白組成，可見assemblage不需要呈現出特定結構，應該沒有與其他蛋白組成鑰匙和鎖的對應關系。

　　這一研究指出assemblage與疾病狀態有關。也就是說如果assemblage在疾病中起到了關鍵性作用，人們就可以通過小分子來靶標它們。

　　但在研究方面，我們對蛋白質無序性的精確測定和準確預測目前仍然存在著很多障礙從無序蛋白質結構的實驗測定方法來講，目前的實驗費用昂貴，花費時間長，并且需要大量的專業知識，因而還不適用于在蛋白質組范圍內進行大規模研究只有結構測定的技術和方法能夠實現突破性進展，才能打破這方面的障礙從蛋白質無序性的預測方面來看，現階段存在的主要問題包括：如何提高短無序區域以及蛋白質N端和C端的無序性預測準確率 預測準確率的提高依賴于對無序蛋白質結構更清晰的認識，進而開發出更優的預測方法相信隨著今后相關技術方法的突破和蛋白質無序性研究的深入，我們對無序蛋白質在生命活動中所扮演的角色會有更為全面深刻的認識（馬沖等，無序蛋白質的判定及其結構功能和進化特征）。