表觀遺傳學研究關鍵點是修飾DNA及其蛋白質支架的化學標記,越來越多的研究表明這些化學標記能告訴細胞,哪些基因是表達,哪些是沉默的,因而也決定了個體的表型性狀。
mRNA即信使RNA,在中心法則中扮演了重要角色,但此前一些科學家們認為這種RNA只是完成傳遞的作用,把細胞核中編碼的信息傳遞給蛋白翻譯,然而研究證實,mRNA修飾正在定義一個復雜的新層面,并將隨著epitranscriptome系統的發展而被廣泛認知。
最新Cell匯總了mRNA修飾新興領域的重大突破,介紹了所涉及的分子,以及在mRNA轉錄物中發生的越來越多的修飾性功能。
在分子生物學的中心法則中,遺傳信息從DNA、RNA流向蛋白。基因組DNA和組蛋白上都存在可逆的表觀遺傳學修飾,這些修飾可以調控基因的表達,并由此決定細胞的狀態,影響細胞的分化和發育。近年來人們發現,mRNA和其他RNA上也存在類似的調控機制。
N6-methyladenosine(m6A)是真核生物mRNA上最常見的一種轉錄后修飾,介導了超過80%的RNA堿基甲基化。這種可逆的 mRNA甲基化修飾非常普遍,出現頻率大約是3-5個殘基/mRNA。m6A的研究發現開辟了真核生物轉錄后基因調控的新領域。
芝加哥大學的何川(Chuan He)教授在Nature Reviews Molecular Cell Biology雜志上發表文章,探討了這種mRNA修飾介導的轉錄后基因調控。
何川教授主要從事化學生物學、核酸化學和生物學、遺傳學等方面的研究。近年來在甲基化修飾,尤其是5hmC和m6A等方面獲得了許多重要的發現。迄今已在Nature,Science等國際權威學術期刊發表了大量論文。曾榮獲美國癌癥研究青年科學家獎,凱克基金會醫學研究杰出青年學者獎等多個獎項,并當選為頂級生命醫學研究院HHMI研究員。
人們已經鑒定了特異性識別m6A的蛋白,并對其進行了功能分析。研究顯示,m6A是一種細胞加速mRNA代謝和翻譯的修飾。在細胞分化、胚胎發育和壓力應答等過程中,m6A將mRNA分組進行加工、翻譯和衰變,進而指引它們各自的命運。何川教授還在文章中指出,m1A(N1-methyladenosine)、m5C(5-methylcytosine)、假尿嘧啶(pseudouridine)與m6A一同形成表觀轉錄組,編碼一個控制蛋白質合成的新層面。
假尿嘧啶化的意外作用
根據分子生物學的中心教條(又稱中心法則),遺傳信息是從DNA傳遞給RNA,再從RNA傳遞給蛋白質,其為活體生物中遺傳信息的解碼和翻譯提供了一種簡單的解釋。
當然在現實中,這一過程比近60年前DNA雙螺旋結構的共同發現者、諾貝爾獎得主Francis Crick首次提出的要遠遠復雜得多。其一,有多種類型的RNA,其中的三種——信使RNA(mRNA)、轉移RNA(tRNA)和核糖體RNA(rRNA)對于正確的蛋白質生成至關重要。此外,在轉錄過程中合成的RNAs往往還要經歷后續的改變,這被稱作為“轉錄后修飾”。
盡管多年來已發現了多種這樣的RNA修飾,但其中許多RNA修飾的功能和意義仍然是未解之謎。其中最常見的一種轉錄后修飾就是“假尿嘧啶化” (pseudouridylation),在此過程中尿嘧啶核苷(U)化學結構發生改變形成假尿嘧啶核苷(ψ)分子。到目前為止,已在tRNA、rRNA、snRNA中發現了大量的ψ,然而人們認為ψ不存在于mRNA中。
一個研究小組利用一種先進的高通量測序技術ψ-seq,繪制出了廣泛的、高分辨率ψ位點圖譜,證實假尿嘧啶化確實自然存在于mRNA中。
知道假尿嘧啶化是由假尿嘧啶合成酶(pseudouridine synthases,PUS)所催化,該研究小組檢測了正常的野生型酵母菌株以及PUS基因刪除的突變株中mRNA假尿嘧啶化之間的差異。有趣的是,他們發現在正常酵母菌株中熱休克可顯著增高mRNA假尿嘧啶化位點的數量。并且,相比于遺傳改造的酵母菌株,在野生型酵母菌株中假尿嘧啶化基因的表達水平要增高近25%。
綜上所述,這些結果表明了在酵母中熱休克激活了一種動態的假尿嘧啶化程序,有可能通過提高不利條件下mRNA的穩定性給生物帶來了益處。