Cell：高脂肪飲食，與惡性腫瘤...

　　隨著醫學技術的不斷發展，如今癌癥整體死亡率基本得到了控制，但有一個現象不得不引起人們的注意：根據2018年中國國家癌癥中心公布的數據，中國結直腸癌發病率和死亡率卻在不斷升高，“45歲以上”的高發人群，死亡率達到了95.18%。

　　結腸直腸癌是胃腸道中常見的一種惡性腫瘤，嚴重威脅患者的生命健康。但遺憾的是，至今這種惡性疾病的病因仍不明確。近日，來自美國Salk研究所一項研究表明，高脂肪飲食會通過擾亂腸道內膽汁酸的平衡，并觸發激素信號來促進結腸直腸癌的生長。這項研究近日已發表在《Cell》上。它或許揭示了為什么隨著高脂肪飲食越來越流行，可能需要幾十年時間形成結腸直腸癌癥，在年輕人中越來越普遍。

研究通訊作者、Salk研究所基因表達實驗室負責人、分子與發育生物學家Ronald Evans教授說：“這一發現提供了一種降低炎癥、恢復腸道健康和顯著減少腫瘤進展的新方法。”

Ronald Evans（左四）

　　這項基于小鼠模型的研究揭示了生活方式和遺傳因素的共同作用。研究人員發現，具有APC突變（人結腸直腸癌患者中最常見的突變）的小鼠在喂食高脂肪飲食的情況下癌癥發展得更快。

　　Salk研究所研究員、共同作者Ruth Yu說：“這可能是因為，當你的基因易患結腸癌時，高脂肪飲食等因素就會造成雙重打擊。”

　　腸和結腸（統稱為腸道）是負擔很重的器官。在進食的時候，腸道需要不斷地再生其內壁，以緩解消化酸帶來的損傷。為了實現這一功能，腸道中儲存了大量的干細胞，以在需要的時候補充內襯細胞。

　　研究人員發現，結腸直腸癌通常源于這些干細胞的突變，而最常見的突變發生在一種叫做APC的基因中，該基因起著“抑癌”基因的作用，因為它能夠控制細胞分裂的頻率。APC基因的突變會破壞這種控制作用，導致細胞快速分裂，從而發生癌變。

　　在過去四十年中，Evans及其同事研究了膽汁酸的作用。已知腸道中漂浮著30種膽汁酸幫助消化食物和吸收膽固醇、脂肪和脂溶性營養素。他們發現，膽汁酸通過一種名為farnesoid X受體(FXR)的蛋白質向腸道干細胞發送激素信號。在這項新研究中，研究人員發現了高脂肪飲食是如何影響這種激素信號的。

圖片來源：《Cell》

　　該研究的第一作者、博士后研究員Ting Fu從一個APC突變小鼠模型的線索入手。這些小鼠出現了結腸直腸癌早期癥狀，因此她決定同時監測小鼠腸道的膽汁酸水平。她發現，在癌癥發生的同時，與FXR相互作用的膽汁酸的種類增加了，而額外增加的這些膽汁酸加速了癌癥進程。

圖片來源：《Cell》

　　Salk研究所的高級科學家、共同通訊作者Michael Downes說：“我們發現與膽汁酸相關的癌癥增長非常顯著。研究表明，維持膽汁酸平衡對于減少癌癥生長非常關鍵。”

　　研究人員發現，對小鼠喂食高脂肪飲食就好像是在火上澆油：高脂肪飲食會增加兩種特定膽汁酸的水平，而這兩種膽汁酸會抑制FXR的活性。腸道需要自我修復，而FXR使這一過程保持緩慢、平衡和安全。當膽汁酸抑制FXR時，一組干細胞就會開始迅速生長，并積累DNA損傷。

當FXR調控的基因網絡被特定的膽汁酸或高脂肪飲食擾亂時，以分裂細胞（以綠色標識）數量為標準的結腸癌生長顯著增加。圖片來源: Salk Institute

　　研究人員表示，已知高脂肪飲食和膽汁酸都是癌癥的風險因素，但沒有想到的是它們會同時影響腸道干細胞中的FXR。

　　具有APC突變的小鼠體內產生稱為腺瘤的良性腫瘤。在人體中，腺瘤常見于腸道，通常在結腸鏡檢查時切除。這些增生通常需要幾十年時間才會發展為惡性腺瘤。然而，當給小鼠喂食高脂肪食物時，它們的腺瘤很快就會癌變。

　　這種細胞機制或許可以解釋，為什么結腸直腸癌死亡率在年輕人中不斷上升。隨著高脂肪飲食變得越來越普遍，更多具有APC突變的人通過這些飲食加速了癌癥的生長。

　　隨后，研究人員決定測試一種對抗癌癥的新方法。他們使用了一種名為FexD（由Salk研究所開發）的分子激活腸道干細胞中的FXR。FexD似乎可以抵消小鼠器官模型和人結腸癌細胞系中不平衡膽汁酸造成的損害。

　　雖然在將FexD用于人體試驗前還需要進行更多的實驗，但研究團隊表示，這種候選藥物非常具有潛力，它可以到達結腸，且只作用于FXR，因此它產生的副作用也應該比其他藥物更少。

　　Evans說：“雖然結腸直腸癌被認為是無法治愈的，但是這項研究為理解和治療這種疾病開辟了一個全新的領域。”