CellReports：Shank3基因缺失如何導致自閉癥？

　　Buffalo大學的科學家確定了導致小鼠自閉癥行為的一些基因突變機制，同時找到了使其恢復正常的治療策略。這項研究由Zhen Yan博士（Buffalo大學生物醫學院生理學及生物物理學系的教授）領導，揭示了自閉癥背后的細胞和分子機制，并指出一些潛在的生物標記和治療目標，該研究結果于5月28日發布在Cell Reports上。

　　Zhen Yan團隊主要研究與健康和疾病有關的神經調節物質的突觸傳遞作用，包括多巴胺、應激激素、疾病易感基因。他們試圖了解這些神經調節物質怎樣在前額葉皮層控制谷氨酸能突觸傳遞以及GABAergic傳遞。這兩種物質對情感和認知的控制十分重要。GABAergic是抑制性的中間神經元，在控制皮層的相對興奮性，使興奮性細胞同步化，提高對輸入的感覺信息的時間和空間的分辨率等方面發揮主要作用，同時GABAergic神經元在突觸的可塑性方面也起著主要作用。該團隊還關注在病理條件下神經調質異常如何導致前額葉皮層突觸傳遞失調。

　　該研究團隊使用的技術主要包括，全細胞膜鉛技術記錄興奮性突觸電流、病毒性基因轉移技術、突觸蛋白的生化免疫檢測、遺傳和表觀遺傳變化的分析、神經元電路的遺傳操縱與行為分析。通過結合多種研究方法，他們一直致力于研究突觸后谷氨酸以及GABAA（氨基丁酸）受體的神經調質行為。他們的研究對各種各樣的精神障礙發病機理有重大貢獻，這些精神障礙疾病包括小兒多動癥、自閉癥、精神分裂癥、抑郁癥、創傷后應激障礙癥和阿爾茨海默氏癥。

Dr.Yan在研究中

　　Shank3基因缺失如何導致自閉癥？

　　Zhen Yan團隊本次研究重點在探討Shank3基因的缺失（該基因是導致自閉癥譜系障礙（ASD）的風險基因），追蹤Shank3基因缺失如何破壞神經元之間的傳達，這些破壞能導致小鼠的社會功能缺陷。重要的是，在他們的研究中，他們可以扭轉這種神經元的破壞，從而恢復小鼠的社會行為。

　　先前的研究表明，Shank3基因缺失或功能喪失后，有84%的人會患有自閉癥。但并不知道這是怎樣發生。本研究指出Shank3基因缺陷的小鼠社交興趣大幅度減少，這暗示著其患有嚴重的社會功能喪失。研究人員還花大量的時間在這些小鼠的自我疏導上。

　　Buffalo大學的科學家發現Shank3基因對神經元傳達十分重要，Shank3基因缺陷顯著影響NMDA（n-甲基-D天冬氨酸）受體的激活，這對學習和記憶十分重要。

　　可以說，Shank3基因缺陷擾亂了這些受體與其在大腦中樞中的功能。這種擾亂導致肌動蛋白絲失調，肌動蛋白絲作為大腦前額葉皮層的細胞“高速通道”，對大腦的信息傳達有重要的作用。（前額葉皮層是高級行為功能的指揮中心，與自閉癥有密切關系）。

　　Yan表示，這次研究首次發現在動物體內肌動蛋白調控異常導致類似自閉癥的行為。肌動蛋白絲是一個動態的結構，在很多調控過程中不斷地被重裝和拆卸。當肌動蛋白絲組裝平衡被擾亂后，該細胞的關鍵功能會全部崩潰。

　　Shank3基因缺陷改變了肌動蛋白調控因子（如絲切蛋白）的表達和活性。當肌動蛋白絲組裝平衡被擾亂，NMDA以及其他關鍵受體的傳遞和維護將會受到破壞。這會嚴重影響突觸的功能可塑性，從而導致一些自閉癥行為。

　　最引人注目的是，科學家表明他們可以逆轉這個程序，恢復小鼠的正常行為，只要將絲切蛋白或其他關鍵調控因子的活性恢復到正常狀態即可。恢復皮質突觸肌動蛋白動態進程，就可以使NMDA受體正常運作。

　　Yan說，“一旦肌動蛋白絲以及NMDA受體恢復正常，我們可以看到一個Shank3基因缺陷的小鼠變得強健，其社會功能缺陷以及重復刻板行為也有所恢復。我們的研究結果提供了一個有前途的自閉癥治療策略。”