DKK1蛋白可作為肝癌早查早診血清標志物

　　上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所“癌基因及相關基因國家重點實驗室”覃文新研究組，日前在國際著名的臨床腫瘤學和腫瘤轉化醫學雜志《柳葉刀—腫瘤學》(Lancet Oncology)發表題為“血清DKK1蛋白作為肝癌診斷標志物的大規模臨床多中心研究”的生物標志物Ⅱ期試驗研究論文，證明DKK1蛋白可作為腫瘤標志物用于肝細胞癌的血清診斷。這是我國科學家首次在國際一流的臨床腫瘤學和腫瘤轉化醫學雜志上發表具有原始創新和自主知識產權的腫瘤血清蛋白標志物Ⅱ期試驗研究論文。

　　主持這一研究的是“癌基因及相關基因國家重點實驗室”覃文新研究員。在國家重點實驗室主任王紅陽院士、楊勝利院士和顧健人院士的支持下，覃文新研究員及研究團隊于2003年首次發現并證明分泌蛋白DKK1(Dickkopf-1)在人類多種腫瘤包括肝癌中特異高表達，并在人類多種腫瘤細胞的培養上清和肝癌患者血清中檢測到其分泌性高表達，可作為腫瘤血清蛋白標志物用于肺癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤的血清診斷，上述創新發現已于2005年和2006年申請了中國發明ZL和國際ZL并在國內外公開，隨后其研究結果得到了國內外實驗室的廣泛驗證。在此基礎上，2008 年覃文新研究員率領研究團隊設計并開展了腫瘤血清蛋白標志物DKK1用于肝細胞癌血清診斷的大規模臨床多中心試驗研究。該臨床試驗由我國重要的肝癌臨床中心和研究基地復旦大學附屬中山醫院、第二軍醫大學東方肝膽外科醫院、蘇州大學附屬第一醫院和上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所四家單位共同完成，研究結果以“快速通道”形式在《柳葉刀?腫瘤學》發表。主要創新發現如下：作為腫瘤血清蛋白標志物，DKK1蛋白對肝細胞癌總體診斷的敏感性可達 69.1%、特異性為90.6%;特別是對早期肝細胞癌(BCLC 0+A)和小肝癌(單個小于2厘米)的診斷敏感性分別可達70.9%和58.5%、特異性分別為90.5%和84.7%;同時，DKK1蛋白能夠彌補甲胎蛋白(AFP)對肝細胞癌診斷能力的不足，對甲胎蛋白陰性(低于20納克/毫升)肝細胞癌的診斷敏感性為70.4%、特異性為90%，并可從甲胎蛋白陽性(高于20納克/毫升)的慢性乙型肝炎及肝硬化等高危患者中鑒別診斷肝細胞癌，鑒別診斷敏感性達69.1%、特異性為84.7%;DKK1蛋白與甲胎蛋白聯合應用，可將肝細胞癌總體診斷率提高至88%;此外，手術后患者血中的DKK1濃度迅速下降，血清DKK1蛋白亦可作為肝癌療效監測和預后判斷指標。

　　世界衛生組織(WHO)2008年的統計資料顯示：全球每年肝癌新發病例約75萬人、死亡約70萬人。肝細胞癌是肝癌的主要類型、約占肝癌的80%以上，全球每年半數以上的新發和死亡病例發生在中國，是危害我國人民生命健康的重大疾病。由于診斷方法的局限性，大多數肝細胞癌患者就診時已屬中晚期，失去了最佳治療時機。因此，發現新的肝細胞癌診斷標志物特別是血清診斷標志物，及時有效的早查、早診、早發現，是提高患者生存率、降低死亡率的關鍵之一。目前臨床常規診斷和篩查中廣泛使用的腫瘤血清標志物基本為血清蛋白標志物，主要原因在于腫瘤血清蛋白標志物除具有非侵襲性特點外，還具有所需血清樣本量少(通常少于100微升)、無需對血樣進行抽提純化等前處理、檢測方法簡單易推廣、可自動化快速批量檢測、重現性高、費用低等優點。DKK1就屬于腫瘤血清蛋白標志物，具備廣闊的臨床應用前景。

　　論文通信作者覃文新研究員致力于腫瘤微環境、腫瘤轉移和腫瘤早期診斷研究。從腫瘤微環境中發現分泌蛋白DKK1可作為腫瘤血清蛋白標志物到臨床試驗，整個研究工作已歷經十年。按《柳葉刀?腫瘤學》雜志的發表要求，論文對腫瘤血清蛋白標志物DKK1研究工作的首創性、ZL申請和發現歷史進行了系統回顧。此外，論文還對具有臨床應用價值的腫瘤血清蛋白標志物所應具備的標準進行了定義和討論。近日從美國國家ZL商標局傳來好消息，所申請的國際ZL“DKK1在癌癥診斷中的應用”已獲得美國ZL授權，為腫瘤血清蛋白標志物DKK1診斷產品占領國際市場提供了知識產權保障。據論文第一作者、博士研究生沈秋瑾介紹，現已初步研制出具有自主知識產權的血清DKK1蛋白檢測系統，進一步的后續臨床試驗在有關單位的通力協作下正在進行中。腫瘤血清蛋白標志物DKK1的臨床轉化工作，還需在國家有關部門、上海市政府和企業的共同推進下，進行腫瘤血清蛋白標志物DKK1的產業化，盡早在臨床應用，造福廣大癌癥患者。