DevCell：蛋白進化學有助于開發治療囊性纖維化的方法

　　根據最近在《Developmental Cell》雜志上發表的一項研究，大約在4.5億年前，在一種生活在海底的名叫“海鰻”的魚類中存在最古老的離子通道蛋白同源分子，而它在人類中的同源蛋白“CFTR”在囊性纖維化患者中存在缺陷。

　　事實上，這種存在于海鰻中的離子通道蛋白分子與脊椎動物同源蛋白“CFTR”之間仍存在許多差異，一方面反映了轉運蛋白向專門的氯離子/碳酸氫根離子通道的過渡痕跡。另一方面則可能反映了該魚類當時生活的特定環境。

　　該研究的作者之一，來自阿拉巴馬大學伯明翰分校的Amit Gaggar說：“這項研究首次表明，CFTR作為一種離子通道的基本功能要早于脊椎動物的分化。重要的是，這些數據提供了一個獨特的平臺，可增強我們對脊椎動物系統發育的了解。”

　　CFTR屬于被稱為”ATP binding cassette（ABC）”的一類古老的轉運蛋白家族。其成員通過跨膜結構轉運多種分子，從而在基本的細胞功能中發揮核心作用。 CFTR本身并不是轉運蛋白，而是作為覆蓋在包括肺和腸在內的各種器官的上皮細胞中的氯離子通道而存在。 “已發現的成千上萬的ABC轉運蛋白中，CFTR是唯一已知具有離子通道活性的轉運蛋白，”來自Emory大學的資深作者Nael McCarty說。 “了解CFTR的氯離子通道功能是如何從轉運蛋白功能演變而來的，這一直是一個長期存在的問題。”

　　CFTR直系同源物此前已在多種哺乳動物及前體物種中被發現，其中包括兩棲動物和魚類等。迄今為止，經過驗證的最古老的CFTR直系同源物來自于“dogfish shark”，起源于大約1.5億年前，該同源分子保留了與哺乳動物蛋白質相似的結構和功能特征。作者稱：“我們認為，鑒定出結構或功能改變的早期CFTR直系同源物將為通道活性的演變提供關鍵見解。”因此，我們試圖將CFTR譜系追溯到無顎脊椎動物和有顎脊椎動物之間的分裂時期，并成功地從無顎脊椎動物海鰻中克隆和鑒定了CFTR直系同源物。”

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　　研究人員發現，海鰻CFTR與所有其他已知直系同源物的氨基酸序列并不相同。例如，人CFTR中508位是苯丙氨酸（大多數囊性纖維化患者存在該氨基酸的突變），而海鰻中則為亮氨酸。 “這一結果表明，亮氨酸取代苯丙氨酸是海鰻特有的適應性演化，這一替換可能為其在淡水中的生存提供特殊優勢。”

　　此外，兩種蛋白的通道功能屬性也不同。與人類直系同源物相比，海鰻CFTR作為通道蛋白的各項理化性質均存在較大差異。作者認為， 海鰻CFTR明顯偏離了有顎脊椎動物CFTR中觀察到的相對較高的氨基酸同一性和同源性，這暗示了其不依賴于陰離子轉運的功能。

　　與腎臟和腮組織相比，海鰻腸道組織中的CFTR含量最高。該結果表明CFTR可能在海鰻的胃腸道中高度表達，但是在進化后期逐漸轉向在其他器官中表達。

　　總體而言，該研究揭示了CFTR分子的復雜性從無顎脊椎動物到有顎脊椎動物都在增加。海鰻CFTR的鑒定為遠古時期ABC轉運蛋白和人類直系同源物之間提供了關鍵的聯系。 “盡管不可能知道這些選擇壓力是什么，但一個主要的可能因素是，從無顎魚類到有顎脊椎動物的進化代表了物種遺傳復雜性的巨大擴展，” Gaggar說。“這種復雜性為生物體內存在有效且離散的陽離子/陰離子通道提供了需求。”

　　最后，對該通道的研究可能對囊性纖維化有臨床意義。在未來的研究中，作者將研究CFTR在海鰻中的作用，并結合生物信息學工具與功能性實驗，以追蹤進化導致的CFTR通道功能得到改善的機制。此外，他們還將研究調節CFTR的細胞信號通路和小分子療法，包括正在開發的用于囊性纖維化患者的潛在藥物。