FDA新頒布的CGT產品效力保證草案，有哪些關鍵性更新？

　　2011年，美國食品藥品監督管理局 (FDA) 發布了指導文件《細胞和基因治療產品效力測試》，主要側重于效力測試方法。從2011年起，細胞和基因治療 (CGT) 領域已經取得了重大進展。認識到這一發展，FDA 于 2023 年 12 月發布了題為《細胞和基因治療產品效力保證》的指導草案。這份新文件超越了單純關注效力測試，而是采取了更全面的方法來確保整個產品生命周期中的效力。

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　　以下是 2011 年指導文件和2023年指導草案之間的一些關鍵區別：

　　? 更廣泛的方法與單純的效力測試： 新指南強調了多個方法，包括生產工藝設計和控制、材料控制、中間環節測試和效力批釋放試驗，以及傳統效力測試。

　　? 逐步實施： 新指南認識到，效力保證策略應該在整個產品開發過程中逐步制定和實施，而不是等到后期階段才開始。

　　? 考慮快速臨床開發： 新指南承認 CGT 產品快速臨床開發的趨勢不斷增長，并針對此類場景提供了確保效力的具體建議。

　　一些關鍵區別的點如下：

　　1 產品開發生命周期和產品效力

　　01 對產品效力相關特性的理解

　　? 根據您對產品作用機制、預期臨床適應癥和給藥途徑的理解，開發基于質量的目標產品特征 (QTPP)。

　　? 確定對實現預期治療效果很重要的與效力相關的關鍵質量屬性 (CQA)。

　　? 對每個與效力相關的 CQA 進行風險評估：

　　識別產品效力的風險，并通過分析其可能性和嚴重性來評估這些風險的重要性。

　　02 采取多方面的方法來降低與效力相關的 CQA 風險

　　? 設計生產工藝，以始終如一地生產高效力產品批次。

　　? 控制可能影響產品效力的關鍵材料屬性和生產工藝參數。

　　? 實施具有適當驗收標準的中間樣品檢測和批放行測試的效力測試。

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　　03 隨著對產品和生產工藝的理解不斷加深，重新評估和改進的效力保證策略

　　2 效力保證和驗收標準

　　效力釋放試驗及其驗收標準是效力保證策略的重要組成部分

　　? 可能包括理化分析或生物分析；

　　? 應具有適當的精密度、準確度、特異性和魯棒性；

　　? 盡量減少重復分析；

　　? 盡量減少動物用于效力分析；

　　? 應定量分析處于風險中的與效力相關的關鍵質量屬性 (CQA)。

　　效力保證策略通常應包括多個放行試驗，至少包括一個生物分析方法，用于測定產品的相對生物活性

　　3 效力保證策略的逐步實施

　　01早期開發階段

　　效力保證策略可能尚未完全成熟，但仍應制定一個明確的策略，包括：

　　? 識別產品最初與效力相關的 CQA

　　? 對與效力相關的 CQA 風險進行評估并采取措施減輕這些風險

　　02初始 IND 提交

　　在初始 IND 提交中包含以下信息：

　　? 產品的作用機制和 QTPP，初始與效力相關的 CQA 列表以及這些 CQA 的識別方式。

　　? 對效力保證策略的描述和理由。

　　? 在產品開發過程中進一步加強效力保證策略的總體計劃 (例如，產品特性分析和效力分析方法開發)。

　　03臨床開發后期

　　應該已經制定了全面的效力保證策略：

　　? 生產工藝和控制策略應根據階段提供適當的保證，確保產品效力的一致性。

　　? 控制策略至少包括一種分析，用于測量具有適當驗收標準的與效力相關的 CQA。

　　? 用于測量與效力相關的 CQA 的分析經過驗證，證明其性能足以確認 CQA 處于可接受的限度內。

　　? 確保在儲存和給藥期間產品的制備，與效力相關的 CQA 保持穩定。

　　04 提交 BLA 之前

　　在提交 BLA 之前，應利用所有可用產品質量和臨床數據重新評估和完善效力保證策略。

　　05效力保證不足可能導致臨床暫停

　　? 對于涉及嚴重疾病或受傷風險的臨床研究，如果產品的效力沒有得到充分保證，則可能不合理地將受試者暴露于這些風險之中。

　　? 如果在臨床二期或臨床三期研究中沒有充分保證效力，則該研究可能因以下原因被認為設計缺陷：

　　如果不是所有批次都具有實現預期治療效果的能力，則統計功效會降低。

　　使用效力未知或控制不當的批次進行研究可能無法提供足夠的產品數據來證明商業產品的規范。

　　4 討論的其它主題

　　? 如何向 FDA 咨詢有關效力保證策略的建議。

　　? 在整個產品開發周期中識別與效力相關的 CQA 并制定效力保證策略的建議。

　　? 關于開發和使用效力分析以及驗收標準的詳細建議。

　　? 為某些 CGT 產品類別推薦的效力分析選擇和設計示例。

　　? 分析控制、驗證/確認、參考材料和變更管理方面的建議。

　　5 關鍵點

　　? 效力測試是效力保證的重要方面，但要保證效力，需要更全面，全生命周期的方法。

　　? CGT 產品制定效力保證策略包括：

　　定義產品的 QTPP 并識別與效力相關的 CQA；

　　對每個與效力相關的 CQA 進行風險評估；

　　采用多方面的方法來降低與效力相關的 CQA 風險，包括針對處于風險中的與效力相關的 CQA 進行測試；

　　采取生命周期方式進行效力保證  -在開發過程中獲取產品知識時重新評估和完善效力保證策略。