G4高級結構參與細胞脂肪代謝的調控

近日，《核酸研究》（Nucleic Acids Research）在線發表了華南師范大學生命科學學院昆蟲科學與技術研究所教授馮啟理團隊的最新研究成果。他們首次把DNA G4高級結構與生物細胞脂肪代謝調控聯系起來，證明了G4高級結構參與了細胞脂肪代謝的調控，進而影響生物性狀這一新的生物學功能。

DNA高級結構是近年來核酸研究的熱點和前沿領域。細胞內DNA通常以A-T和G-C堿基配對的線性雙螺旋形式存在并發揮功能。但目前發現，DNA 分子也可以形成“非正常”堿基配對的G-四鏈體（G4）等高級結構。過去的研究認為，G4高級結構只存在于細胞外的DNA中，但現在發現幾乎所有生物的細胞核內基因組中的DNA分子也大量存在G4高級結構，并且這些結構參與了DNA復制、基因轉錄、蛋白翻譯和端粒壽命等重要的細胞功能。

由于細胞內DNA G4結構的形成并不完全依賴于DNA一級結構序列，而與細胞的生理狀態密切相關，如細胞周期、離子濃度、酸堿度、激素及脅迫響應等因素有關。因此，DNA G4結構對基因轉錄和蛋白翻譯的調控屬于表觀遺傳調控機制，影響著生物的生長和發育，以及包括腫瘤在內的許多人類重要疾病。

馮啟理團隊近年來針對G4結構的鑒定、結構及生物學功能開展了大量的研究，在家蠶和人類基因組中鑒定到多個DNA G4結構，并對這些G4結構進行了系統深入的分析，提出了DNA G4高級結構是隨著生物基因組進化而形成的一種基因轉錄調控的表觀遺傳調控機制的學術觀點。

在本項研究工作中，馮啟理團隊在脂肪代謝重要基因－酰基輔酶A結合蛋白（ACBP）的轉錄調控區鑒定到一個G4結構，該G4結構調控了ACBP基因的轉錄。ACBP是酰基輔酶A酯的結合蛋白，是生物脂類代謝的必需蛋白，參與了脂類的合成和β－氧化。ACBP也被稱為“饑餓蛋白”，可以刺激動物和人的食欲和促進脂肪生成。ACBP基因及其調控區的G4結構在無脊椎動物家蠶和脊椎動物熱帶爪蛙、鴨嘴獸、家犬、大鼠和人等物種中均高度保守。

當通過藥物干擾ACBP基因調控區的G4結構或直接敲除該G4結構后，顯著地抑制了家蠶體內脂肪的生成和積累，進而嚴重影響了家蠶生長和變態發育過程，家蠶出現進食減少、體重降低和個體變小等表型。研究進一步在家蠶中敲除ACBP基因，結果家蠶表現出與干擾G4結構類似的表型，表明G4結構具有作為藥物靶點的潛在應用價值。

該研究還發現，在人的肝癌細胞中敲除ACBP基因調控區的G4結構后，肝癌細胞的脂肪代謝受阻，甘油三酯的含量顯著降低，脂肪積累和細胞能量供給不足，最終導致肝癌細胞增殖受到抑制。

該研究結果具有重要的理論和潛在應用價值。其結果為開發靶向G4結構和脂肪代謝的新型殺蟲劑和藥物提供了靶點，也為肥胖癥、腫瘤等人類疾病的藥物和治療新方法提供了新的思路和線索。

生命科學學院博士研究生向利軍為該論文第一作者，馮啟理和牛康康為論文共同通訊作者，華南師范大學為第一完成單位。相關研究工作得到了國家自然科學基金重點項目、重點國際合作項目、青年項目及博士后創新人才支持計劃等聯合資助。