GWAS發現犬骨肉瘤的風險位點

　　Broad研究院及烏普薩拉大學的研究人員通過對三個犬種進行全基因組關聯分析，發現犬骨肉瘤的風險位點雖因品種不同而各異，但許多重疊在與骨形成和生長相關的通路上。這項研究成果于近日發表在《Genome Biology》雜志上。

　　骨肉瘤(osteosarcoma)是一種惡性程度較高的癌癥，主要發生在青少年和兒童中，具有較高的死亡率。骨肉瘤在犬中更為常見，尤其是大型犬種。盡管犬的發病年齡相對較高，但它們的臨床進展是非常相似的：腫瘤在長骨的兩端形成，并很容易轉移到肺。

　　在這項研究中，由烏普薩拉大學Kerstin Linblad-Toh教授領導的研究小組對三個犬種進行了全基因組關聯研究。他們利用Illumina canine HD芯片，對334條灰狗、166條羅威納犬和174條愛爾蘭獵犬進行了基因分型。

　　通過分析，研究人員從這些犬中發現了33個與骨肉瘤相關的區域，但不同品種之間的區域沒有重疊。這33個位點大約占了疾病風險的50%到80%。他們認為，可能的解釋是腫瘤風險因素大量存在于整個犬群中，而每個品種繼承了不同的亞群;以目前的樣本量無法檢測到共有的關聯;或其他品種的風險單體型是固定或近乎固定的。

　　通過對8個灰狗病例和7個對照的測序，研究人員將最強關聯區域縮小到第11號染色體上一段15 kb的非編碼區域，靠近CDKN2A、CDKN2B和CDKN2B-AS1/ANRIL。CDKN2A和CDKN2B都是腫瘤抑制基因，并調控細胞周期，而CDKN2B-AS1/ANRIL是一個反義非編碼基因。

　　此外，研究人員指出，11q16上的風險單體型與人染色體9p21上的非編碼調控區域同線，這段區域在5% 至21%的人骨肉瘤患者中刪除。他們還指出，9p21是人類基因組中最復雜的調控區域之一。這使得研究人員認為，風險單體型上攜帶的變異破壞了 CDKN2A/B位點上游的增強子元件，從而改變了該區域一個或多個基因的表達。

　　通過進一步的通路分析，Linblad-Toh及其同事確定，33個相關區域中的許多與骨分化和生長相關，且互相連接。例如，他們發現OTX2與其他6個風險位點相連，包括成骨細胞分化調節因子BMPER和VWC2，以及調控成骨細胞分化和增殖的EN1。

　　之后，他們還利用比較基因組雜交芯片(array CGH)，研究了20個犬骨肉瘤樣本中拷貝數變異的頻率和分布。研究人員認為，每個CNV圖譜高度相似，也與人骨肉瘤的CNV圖譜相似。尤其是，腫瘤樣本傾向于獲得MYC和RUNX2，而失去RB1和CDKN2A/B。

　　研究人員認為，犬與人的骨肉瘤有著很高的相似性，因此這些研究結果將有助于更好地了解人類中的骨肉瘤如何發展，并開發出更有效的療法。