H7N9禽流感病毒耐藥機制研究方面取得重要進展

　　2013年2-3月間，在中國的上海和安徽兩地首先發現人感染禽源H7N9病毒的病例。在此之前，H7N9亞型流感病毒是屬于低致病性禽流感，只在禽類中間傳播，且不引發疾病，并未見跨種間傳播給人的先例。這種新亞型的流感病毒跨種間傳播對人類的健康造成了巨大威脅。截止至2013年8月底，我國內地共報告134例人感染H7N9禽流感確診病例，其中死亡45人，康復86例，分布于12省市的42個地方。10月，浙江省又發現兩例人感染 H7N9病例，預示著秋冬季節H7N9卷土重來的可能性。中國科學院微生物研究所和北京生命科學研究院的科研人員在對H7N9亞型流感病毒的兩個重要囊膜蛋白的研究方面取得重要進展。

　　繼該病毒的血凝素(HA)結構和受體結合特性研究在學術期刊《科學》發表之后，該病毒另一個重要囊膜蛋白神經氨酸酶(NA)的結構及特性研究取得重要進展，10月29日在《細胞研究》(Cell Research)在線發表，并配發封面圖片。神經氨酸酶是重要的抗流感藥物(如達菲、瑞樂沙)的靶點。此次感染人并導致人死亡的H7N9亞型流感病毒的基因片段具有多態性，至少具有兩種不同的HA和NA。吳燕等科研人員通過對兩株(A/Anhui/1/2013，簡稱安徽株，和A/Shanghai/1/2013，簡稱上海株)具有代表性的H7N9的NA進行對比分析，發現這兩種N9在關鍵位點294位氨基酸(N9序列編號)存在差異，安徽株N9的第294位是精氨酸(R)，而上海株N9的第294位是賴氨酸(K)。該位點對于天然底物和抗流感藥物神經氨酸酶抑制劑的結合至關重要。研究人員利用昆蟲表達系統表達的蛋白和反轉錄系統包裝的病毒證明帶有K294的N9蛋白活性比R294的N9低，并且影響病毒復制。更重要的是，K294突變會導致對多種臨床用流感病毒NA 抑制劑oseltamivir carboxylate(達菲)、zanamivir(瑞樂沙)、peramivir(帕拉米韋)和laninamivir(拉尼娜米韋)產生不同程度的耐藥性。研究人員通過解析兩種N9與四種抑制劑的晶體結構進一步闡明了其耐藥的分子機制。另外，研究人員認為，盡管以上海株為代表的流感病毒(帶有 K294)對常用NA抑制劑產生耐藥，但是這種突變對病毒復制產生的負面影響使其并不能成為感染人的主流病毒。因此，達菲等常用抑制劑依舊可用于H7N9 的臨床治療。

　　領銜該項研究的是高福研究員。中國工程院院士、香港大學袁國勇教授對高福課題組在H7N9流感病毒的研究工作給予了高度評價，《細胞研究》同時發表袁國勇的評論文章，稱：“中科院高福課題組在對引發此次H7N9流感的病原研究方面做出了快速反應，在短時間內利用反向遺傳和結構生物學手段回答了該亞型病毒跨種傳播和耐藥機制的問題，在H7N9亞型流感病毒重要囊膜蛋白的結構和特性研究方面做了重要而出色的工作。”