HIV疫苗開發重要里程碑：給藥方式影響抗體效價

　　幾十年來，HIV成功地回避了人們努力多年所創造的各種疫苗。Scripps研究所（TSRI）和La Jolla變態反應&免疫學研究所（(LJI）的研究人員始終沒有放棄，他們正穩步向成功接近。最近，他們在《Immunity》雜志發表重要文章，臨床前模型研究表明，優化疫苗遞送模式和投遞時機是誘導保護性免疫應答的關鍵。

　　與其他因素相比，皮下注射候選疫苗和延長免疫間隔時間，這兩個因素對提高實驗疫苗效價和穩定誘導中和抗體（neutralizing antibodies）生成更為有效。

　　中和抗體是有效免疫應答的關鍵組成部分。它們鎖住并滅活入侵病毒，讓病毒在體內無法站穩腳跟，更無力生產HIV顆粒。

　　“這項研究是HIV疫苗開發漫長旅程的重要轉折點，”國際艾滋病疫苗行動（IAVI）科學指導、TSRI教授Dennis R. Burton博士說。“本文采用了最具治療潛力的候選疫苗，該疫苗計劃于2018年投入人體試驗。”

　　“在進入人體臨床試驗之前，該疫苗仍有很多大問號，本研究的目的是盡可能地回答這些疑問，使其更完善地進入臨床試驗，”LJI教授、本文共同通訊作者Shane Crotty博士說。“我們的成果具有前瞻性。”

　　HIV已不再是頭條新聞，主要原因是抗逆轉錄病毒藥物發展使AIDS轉變為一種慢性的、易于控制的疾病。世界范圍大約有3670萬人感染了HIV，其中僅一半患者得到了控制病毒所需的藥物。與此同時，新感染率仍居高不下，預防性疫苗出臺刻不容緩。

　　十幾個研究團隊，歷時多年潛心圍繞著一種模仿病毒表面蛋白刺的人造蛋白三聚體的開發、研究和改善工作。“CHAVI-ID免疫原工作組”是研發核心團隊，成員包括TSRI、MIT和Amsterdam大學等機構的頂尖免疫原研究專家。

　　早期的非人類靈長動物實驗表明，重組三聚體（或稱為SOSIPs）并不可靠。

　　免疫系統最接近人類的非人類靈長動物，特別是獼猴（rhesus macaques）被認為是HIV疫苗研究最合適的臨床前模型。“動物免疫反應雖然適合研究，但它們并不穩定，甚至有一些根本對疫苗沒有反應，”Crotty 實驗室的Colin Havenar-Daughton博士解釋道。“這個問題很嚴重，代表免疫原可能無法在人體臨床實驗中始終如一地觸發有效免疫反應。”

　　為了穩定地誘導中和抗體反應，文章作者們測試了三聚體的多種變體，同時并排調整免疫方案，以確定最佳前進策略。

　　用細針穿刺淋巴結，科學家們觀察到濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cells）有助于指導抗體產生B細胞成熟。皮下注射疫苗，免疫間隔時間延長至8周（而不是常見的4-5周），比常規肌肉注射法更穩定地誘導所有實驗動物產生功能強大的免疫反應。

　　用滲透泵在為期2周內緩慢釋放SOSIP免疫疫苗，可導致史上最高效價的中和抗體產生。雖然滲透泵并非一個實用的疫苗投放方法，但它說明了一個重要問題。“優化的疫苗投放策略比我們預想的結果更為有效，不同免疫途徑，效果可能天壤之別。”本文一作、Burton實驗室的研究生Matthias Pauthner說。“我們現在就能把這些發現轉為臨床所用。”

紅線指示滲透泵免疫效果，黑線指示傳統大劑量丸免疫效果