Immunity:免疫感受新成員—NLRP12研究新進展

　　NLR（nod like receptor）是一類胞內的免疫感受元件家族，它們能夠調節病原體感染以及細胞損傷引起的炎癥反應。最近的一些研究發現在許多自體免疫疾病以及免疫紊亂的病人體內都出現了NLR介導的免疫反應。

　　NLR主要的作用是引起IL-1b，IL-18的釋放與caspase-1的切割與活化，這一反應涉及到一類叫做"炎癥小體"的結構。也有一些NLR參與了炎癥反應的負向調控過程。然而，對于一類新的NLR家族成員-NLRP12，它的功能目前還不清楚。

　　NLRP12是最近鑒定出的NLR家族的成員，在一些病人體內能夠檢測到NLRP12的突變，這些突變造成了病人周期性的發熱以及特征性皮炎。之前的體外實驗認為NLRP12是TLR信號通路的負向調節分子，最近的一些研究將NLRP12與炎癥反應的負向調控也聯系起來。雖然這些研究共同揭示了NLRP12在先天免疫細胞中的作用，然而它對于T細胞的影響目前卻不清楚。最近，來自美國孟菲斯的圣朱德兒童醫院的Thirumala-Devi Kanneganti研究組發表了他們對NLRP12在自體免疫T細胞中作用。

　　首先，作者向野生型小鼠與NLRP12-/-小鼠進行MOG多肽以及CFA佐劑的聯合免疫刺激，一個月后，將接受刺激后的小鼠脾臟T細胞分離出來進行二次激活。結果顯示：突變體小鼠相對于野生型小鼠能夠表達更高的IFN-gamma，IL-17以及TNF-a，暗示了NLRP12-/-對于T細胞激活的負向調控作用。

　　之后，為了研究NLRP12對自體免疫疾病的影響，作者構建了一個小鼠的腦膜炎模型。出人意料的是，缺失了NLRP12的小鼠腦膜炎癥狀明顯輕于野生型，這與作者們的預期不符。然而，突變體小鼠產生了一類"非典型"的癥狀，包括失去平衡，紊亂等神經失調行為，這一非典型的癥狀要明顯高于野生型小鼠。組織切片顯示突變體小鼠在疾病發生過程中有大量的單核細胞在腦部的聚集，而且浸入的細胞中中性粒細胞的比例明顯提高，也是炎癥發生的標志之一。

　　為了進一步研究是什么原因導致了突變體小鼠產生這種"非典型"的癥狀，作者對疾病發生過程中小鼠腦部的細胞因子做了系統的分析。結果顯示：NLRP12的缺失對CD4+ T細胞分泌IL-17，IFN-gamma，TNF-a等沒有影響，然而，作者發現了IL-4的分泌受到了NLRP12的嚴重影響。之后作者通過上述的體內免疫實驗驗證了NLRP12對CD4+T細胞分泌IL-4的影響。進一步，如果用IL-4中和性抗體阻斷IL-4的活性，則會看到NLRP12-/-小鼠產生了典型的腦膜炎癥狀。以上實驗說明NLRP12很可能負向調節了IL-4從而調控小鼠的自體免疫T細胞的活性。

　　之后，作者希望了解在T細胞內部NLRP12是如何起作用的。作者通過RT-PCR實驗發現NLRP12在T細胞群體中大量表達，體外的T細胞增殖實驗也表明NLRP12能夠抑制T細胞的增殖。然而，NLRP12對于Treg的功能似乎沒有影響。這些實驗說明NLRP12可能是直接抑制效應T細胞的活化。

　　接下來，作者向RAG1-/-小鼠體內注入野生型或突變體的T細胞（自身免疫誘導模型），結果顯示：突變體T細胞能夠引起小鼠更加嚴重的自體免疫疾病。對這些T細胞進行的生化檢測顯示，NLRP12-/ -小鼠細胞內部NF-KB的激活相對于野生型明顯增強。

　　綜上，作者利用體內與體外實驗證明了NLRP12是一類T細胞活化的負向調節分子。