Immunity：OX40調控IL17分化機制

　　T細胞共刺激因子（co-stimulatory factor）對于天然CD4 T細胞的激活具有重要的作用。這一信號與TCR以及細胞因子的共同作用，能夠引導CD4 T細胞的分化。CD4 T細胞能夠分化成為多種類型，包括Th1、Th2、Th9、Th17、Tfh等等。這一過程依賴于精細的轉錄調控以及系別特異性的轉錄因子的表達。此外，染色質的重構效應也能夠促進轉錄因子與基因組元件的相互作用，這也是Th細胞分化的一項調控機制。不過，相比其他領域，染色質的重構對于Th細胞的分化調節作用目前研究的還很少。

　　Th17細胞對于多種自身免疫疾病具有重要的意義，體外通過TGF-b以及IL-6的刺激可以誘導CD4 T細胞分化成為Th17細胞。這些細胞因子通過SMAD2、SMAD3、以及STAT3等胞內信號分子激活RORgammaT轉錄因子的表達，進而決定了Th細胞向Th17方向分化的進程。此外，其它細胞因子，例如IL-1、TNF-a、IL-21、IL-23以及胞內的轉錄調控因子STAT3、RORa、BATF、c-Rel等等也能夠促進Th17的分化。

　　一旦激活，Th17細胞將會分泌大量的IL-17A、IL-17F以及IL-21，其中IL-17能夠啟動組織的炎癥效應。因此，Th17細胞被認為在多種免疫性疾病，例如腸炎、多發性硬化、牛皮癬、腫瘤免疫以及移植排斥現象中具有重要的作用。

　　OX40是一類T細胞的共刺激因子，它屬于TNFR蛋白超家族的一員。OX-40的一個重要的特點是他主要表達于激活的T細胞，而在天然的T細胞中沒有表達。在特定的條件下，OX-40能夠激活白內PI3K-AKT信號以及NFAT信號。這些新型號對于T細胞的增殖以及存活具有積極的意義。另一方面，OX-40也能夠調控T細胞的功能與分化方向。有研究表明OX-40能夠啟動T細胞向Th1方向分化。另外一些研究發現OX-40能夠抑制Treg的分化，同時促進Th9的分化，進而引起呼吸道炎癥反應。然而，OX-40在Th17細胞的分化中有何作用目前仍不一致。此前在針對尿道與腸道炎癥反應的研究中發現OX-40能夠促進Th17的分化，然而在另外一些試驗中作者們發現OX-40會抑制Th17的分化。臨床研究也證實了OX-40信號通路在Th17分化過程中的抑制效應，而這一效應能夠通過注射中和性的IFN-gamma緩解。

　　為了進一步研究OX-40在調節Th17細胞分化過程中的作用，來自美國德克薩斯醫學中心的Xian Chang Li課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Immunity》雜志上。

　　首先，作者將OT-II （CD45.1）小鼠的CD4 T細胞轉移至B6（CD45.2）小鼠中，并進行OVA的體內刺激。再此基礎上，實驗組小鼠加入激活型的OX-40抗體，對照組加入對照IgG。經過數天的觀察，作者發現OX-40的刺激會導致小鼠體內Th17細胞的數量急劇降低。之后，作者通過體外實驗證明OX-40的信號能夠抑制激活后的Th17細胞分泌IL-17A以及IL-17F。

　　接下來，作者發現在CD40L刺激信號存在的情況下，Th17細胞內部RORgamma T轉錄因子的表達水平會明顯上升，然而，該轉錄因子與基因組特定靶點的結合以及轉錄調控活性卻會受到明顯的抑制。

　　之后，作者通過將不同類型的轉錄因子轉染到Th17細胞中，并注入小鼠體內進行體內刺激。結果顯示，RelB能夠明顯抑制IL-17的分泌。為了驗證是否RelB介導了OX-40L信號引起的

　　IL-17表達的抑制，作者比較了野生型小鼠與多種不同轉錄因子缺失突變體小鼠T細胞（包括RelB缺失突變）在對照條件或受到OX-40L刺激的條件下的反應。結果顯示，RelB的缺失導致T細胞對于OX-40L的負面影響不再敏感。這一結果表明OX-40L信號是通過RelB實現其阻斷AL-17分泌的效應的。

　　進一步，作者通過CHIP手段，證明RelB能夠將組蛋白甲基轉移酶G9a與SETDB招募到IL17基因位點，而OX-40的刺激則能夠促進這一過程。為了驗證上述結果，作者人為地抑制了上述兩個酶的活性，結果顯示，這一處理能夠有效回復OX-40介導的IL-17表達的降低。

　　最后，作者通過小鼠的EAE疾病模型，發現了OX40-RelB 信號通路能夠緩解小鼠疾病的惡化。