JACS：()MitrephoroneB的CH鍵氧化合成()MitrephoroneA

　　ent-trachylobane類天然產物mitrephorone A、B、C（1-3）與二萜類 ent-atiserene、ent-beyerene和ent-kaurene在結構上有一定的關聯，但前者的氧化模式比較罕見，在合成上也極具挑戰性（圖1）。初步的生物活性篩選顯示，1-3具有中等的抗微生物和抗癌活性。可能的生源合成始于香葉基香葉基焦磷酸酯（GGPP，C20）的環化反應，生成ent-pimarenyl碳正離子4。Tantillo闡明了4轉化為ent-trachylobane骨架5的機理（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 5375–5386），并且排除了先前假定的二級碳正離子的過程，5在酶催化下合成mitrephorone B（2），它是一個關鍵的中間體，可以選擇性地氧化生成1和3。在mitrephorone B（2）的形成過程中，無論是先氧化反式十氫萘骨架，還是先將C19位官能團化，都可以得到ent-trachyloban-19-oic acid（6）。值得注意的是，如果能模擬這種mitrephorone B（2）氧化生成mitrephorone A（1）的生源途徑，會減少如擴環、[2+2]-環加成反應和親核取代反應等常規形成氧雜環丁烷方法的底物局限性。

　　2018年，Carreira課題組采用極性翻轉的策略實現了1的合成（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 16704–16710）。在此基礎上，奧地利因斯布魯克大學Thomas Magauer 教授課題組首次報道了mitrephorone B（2）的全合成，并通過生源合成啟發的后期C-H鍵鐵催化氧化或電化學氧化合成mitrephorone A（1），僅需一步就可以得到高度取代的氧雜環丁烷。同時，在該條件下卻沒有形成骨架上沒有氧雜環丁烷但在C2位上帶有酮基的mitrephorone C（3）。相關成果發表在J. Am. Chem. Soc. 期刊上。

圖1. Mitrephorone A（1）、B（2）、C（3）的生源合成方法及逆合成分析。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

　　逆合成分析思路如下：目標分子mitrephorone B（2）可以通過三環化合物-[3.2.1.02,7]Oct-3-ene 7合成，7可以由5-乙烯基-1，3-環己二烯8通過分子內Diels-Alder（IMDA）反應構建，8則由烯酮化合物9來制備，9可由化合物10通過Robinson環化和雙羥化來構建，而10為文獻已知的化合物。

　　具體合成路線如圖2所示，按照文獻方法實現了克級規模（4.4 g）的10的不對稱合成，且總收率良好。新戊基烯烴的Upjohn雙羥化反應極具挑戰性，在室溫下不反應。幸運的是，當向反應中加入添加劑1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷（DABCO）時，并在90 °C高溫下進行雙羥化反應，得到了1,2-二醇11。C5-C6烯烴的早期雙羥化反應使作者研究了親核取代對氧雜環丁烷形成的限制，并揭示了實現C-H鍵氧化的結構要求。11經兩步Robinson環化轉化為三環烯酮9，首先，11通過β-酮醛來活化（NaH、甲酸甲酯），隨后該中間體與甲基乙烯基酮（MVK）在甲醇鈉條件下，以良好的產率（兩步產率57%）和優異的非對映選擇性（20：1）得到9。

　　在C16處實現進一步的官能團化同時構建季碳中心需要保護1,2-二醇。通過對保護基（如二烷基硅烯、丙酮叉、苯亞甲基乙縮醛、環碳酸酯）進行篩選，作者發現一種很少使用的環硼酸酯是唯一的選擇（MeB(OH)2、苯、30 °C）。該硼酸酯具有較高的穩定性，可進行后續的烷基化/Aldol反應，并可在后期進行選擇性脫除。盡管α-甲基化（LiHMDS、MeI、82%）能夠有效地進行，但是直接實現α-乙烯基化卻導致了復雜的反應混合物和較低的分離產率。因此，作者采用了兩步的方法。首先，與乙醛發生Aldol 反應（LDA、TMEDA、乙醛、-78 °C）得到12，經Martin sulfurane脫水和Luche還原得到相應的烯丙醇13，隨后在23 °C以及對甲苯磺酸（40 mol%）的作用下，通過消除反應得到所需的5-乙烯基-1,3-環己烯8（產率96%）。隨后在170 °C下進行Diels-Alder反應，以98%的產率得到7，該步的關鍵在于將消除與環加成步驟分開，因為環丙烷開環后，在高溫和酸存在的條件下會放出乙烯并芳構化得到14。值得注意的是，最近在從Burmese amber中分離出的天然產物中也發現了已形成的碳環骨架，這引起了關于它們生物合成起源的思考。為了實現環硼酸酯的脫保護，7在KHF2（20.0 equiv.）的作用下得到二醇15，產率47%。將剩余的原料回收（39%），繼續投入反應，經過三次循環以72%的總收率得到15，這使作者得以研究基于親核取代的氧雜環丁烷的形成方法。然而，二醇15或其C6-酮衍生物通過質子化、鹵化或C9-C11烯烴的環氧化引發的閉環反應都以失敗告終。在大多數情況下，未反應的原料能夠回收，但是在更劇烈的條件下底物則會分解。

　　對于15的選擇性烯烴還原，作者采用了Shenvi課題組報道的直接氫原子轉移（HAT）方法（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 1300–1303）。在此條件下（Mn(dpm)3、PhSiH3、t-BuOOH、23 °C），環丙烷不發生氫解反應，在C9處以單一對映體的形式分離得到化合物16（產率為75%），同時伴隨著少量的非對映體三醇化合物17（22%）。接著16經Ley氧化（TPAP、NMO、4 ?分子篩）得到18（產率77%），用二碘化釤脫去叔醇（產率為74%），并安裝1,2二酮（SeO2、100 °C、1,4-二氧六環）得到mitrephorone B（2）。隨后，作者測試了生物誘導C–H鍵氧化合成1的可行性。mitrephorone B（2）在White-Chen催化劑體系（25 mol% Fe(R,R)-PDP、H2O2、AcOH、MeCN、23 °C、1 h）下，以60%的產率得到mitrephorone A（1），這也是首次報道通過C–H鍵氧化形成氧雜環丁烷。使用對映體Fe(S,S)-PDP催化劑對該C-H鍵進行氧化，結果不匹配，僅獲得了30%的mitrephorone A（1）。在沒有鐵催化劑的情況下，不發生氧化反應。此外，作者還通過Baran報道的電化學氧化法（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 7448–7451）以49%的收率得到1。用光催化法（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 4078–4082）也可以得到1，但收率顯著降低，僅為14%。

　　作者發現，烯醇的存在對于氧雜環丁烷的形成至關重要。所有用α-羥基酮18合成氧雜環丁烷的方法都失敗了，只觀察到底物分解或原料回收。通過研究鐵催化已知化合物20的C-H鍵氧化反應，作者進一步了解到，三醇17首先通過四步轉化為19，將19置于TASF條件下可釋放叔醇，并誘導互變異構化生成20。該中間體在White-Chen催化劑體系下，以13%的產率得到環化產物mitrephorone A（1）。氧雜環丁烷的選擇性形成可能是由于烯醇的C5與H9（2.64 ?）之間的空間距離較短所致。與文獻一致，這一過程是由烯酮氧化為三級自由基引起的。隨后的氧摻入可能直接發生在C5位，或在自由基移位后，發生在C9位，這兩種途徑都可以發生氧雜環丁烷的閉環反應。

圖2. Mitrephorone A（1）、B（2）的全合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

　　總結

　　Thomas Magauer 教授課題組首次完成了ent-trachylobane類天然產物mitrephorone B（2）的不對稱全合成，并受生源合成途徑的啟發，采用后期C-H鍵鐵催化氧化或電化學氧化得到了mitrephorone A（1），這對于該類天然產物的全合成及多樣性合成研究都具有重要的指導意義。然而，該方法仍存在一定的局限性，盡管作者對氧化劑進行了仔細的篩選，并且調研了結構相關的大量底物，在該條件下沒能實現mitrephorone C（3）的合成。這說明，目前的C-H鍵氧化方法仍有局限，生源合成途徑或許也需要進一步的深入研究。