作為最常見的消化系統惡性腫瘤之一，肝細胞癌（HCC）已成為全球癌癥相關死亡的第四大原因，是嚴重威脅人類健康的重大疾病[1]。
肝癌的發病過程涉及眾多異常表達的基因及相應信號通路，目前研究已表明基因表達的RNA轉錄后調控異常是導致肝癌的重要機制[2]。
可變剪接（AS）是一種常見的轉錄后調控方式，通過對同一mRNA前體pre-mRNA的不同剪切及拼接，可以產生不同的mRNA剪接異構體，進而影響下游蛋白產物的結構或功能，大大增加蛋白質功能的多樣性[3]。
異常的可變剪接是腫瘤異質性產生的重要原因，同時在維持腫瘤增殖、遷移、侵襲以及治療耐藥中發揮重要作用[4, 5]。可變剪接過程主要由剪接因子調控，其中富含絲氨酸/精氨酸蛋白（SR）家族是主要的可變剪接激活蛋白，其異常表達可能在腫瘤發生發展中發揮不同作用[6]。
實際上，SR蛋白家族的不同成員，如SRSF1、SRSF2、SRSF3、SRSF5、SRSF9等已經被證實在肝癌進展中扮演著不同的角色[7-9]。然而，作為該蛋白家族成員之一的SRSF10在腫瘤發生中的潛在功能仍然不為我們所知。
近日，中南大學湘雅三醫院曹科團隊在著名期刊Journal of Experimental and Clinical Cancer Research發表了一項研究成果[10]。
他們發現SRSF10在肝癌中表達水平升高，并與不良預后相關。從機制上講，SRSF10可通過調節細胞周期調節因子CDC25A的可變剪接，刺激肝癌細胞的增殖、侵襲，明確了SRSF10對于肝癌惡性表型的促進作用。
論文首頁截圖
研究人員首先基于公共數據庫以及臨床樣本，分析了SRSF10在HCC及癌旁正常組織中的表達差異。
他們發現SRSF10在HCC中高表達，并與患者不良預后相關。他們還證實SRSF10可以促進肝癌細胞Hep3B和HepG2的增殖、侵襲等惡性生物學行為，并且細胞周期調節因子CDC25A可能是SRSF10調節的關鍵下游因子。
SRSF10與患者不良預后相關
至于SRSF10促進肝癌的具體作用機制。曹科團隊發現，SRSF10可通過其RNA結合結構域與CDC25A pre-mRNA結合，發揮剪接作用，上調肝癌細胞中外顯子6缺失的CDC25A mRNA亞型（CDC25A △E6）表達。
SRSF10調節CDC25A △E6亞型的表達
之前的研究表明，CDC25A是CDC25家族中的重要成員，具有磷酸酶活性，可以激活細胞周期依賴性蛋白激酶（CDK），在細胞周期轉換及有絲分裂過程中起重要作用，是癌癥治療的潛在靶標[11]。
那CDC25A △E6亞型與未經剪切的longer CDC25A（CDC25A L）在生物學功能上有何差異呢？曹科團隊在敲低內源CDC25A的肝癌細胞中分別回補CDC25A（△E6）及CDC25A（L），結果顯示與CDC25A（L）相比，CDC25A（△E6）對肝癌細胞增殖、侵襲等惡性生物學行為的促進作用更顯著。這表明CDC25A（△E6）具有更強的腫瘤促進作用。
CDC25A（△E6）具有更強的腫瘤促進作用
與CDC25A（L）蛋白主要集中于細胞質不同，CDC25A（△E6）蛋白則主要在細胞核中表達，這是因為外顯子6編碼的蛋白區域（144-183aa）包含磷酸化修飾位點（S178），該位點表達的缺失導致CDC25A（△E6）磷酸化水平的下調并增加了其細胞核定位，從而發揮更強的細胞周期調節作用，促進腫瘤惡性進展。
此外，外顯子6的缺失還會導致CDC25A（L）的兩個泛素化修飾位點K150和K169的缺失，從而導致CDC25A（△E6）的泛素化修飾水平下調，蛋白質穩定性升高，表達水平上調。
CDC25A外顯子6表達的缺失影響其細胞定位
由此，研究人員證明，CDC25A外顯子6的可變剪接，導致了泛素化和磷酸化位點的缺失，提高了CDC20A（△E6）的穩定性并促進了其在細胞核的積累，從而發揮了更強的促癌作用。
最后，研究人員在SRSF10過表達的細胞中分別敲低CDC25A（L）和CDC25A（△E6）。結果顯示，與敲低CDC25A（L）相比，敲低CDC25A（△E6）對腫瘤的惡性表型具有更為顯著的抑制作用。
同時，HepG2細胞的異種移植模型也顯示：與CDC25A（L）相比，CDC25A（△E6）具有更強的促進腫瘤生長的作用。這進一步證明CDC25A的外顯子6的剪切是SRSF10介導的HCC的惡性表型的關鍵下游機制。
與CDC25A（L）相比，CDC25A（△E6）具有更強的促進腫瘤生長的作用
總的來說，本研究不僅證實了SRSF10對HCC惡性進展的促進作用，更重要的是發現了CDC25A的可變剪接亞型CDC25A（△E6），并證明其具有更強的促腫瘤作用。為CDC25A這一經典的促癌因子在腫瘤中的表達調控機制提供了新的見解，有助于推動該靶點相關抑制藥物的開發及應用。
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