JEM：血液干細胞的突變或會加速機體結腸癌的進展

　　克隆性造血作用（CH，Clonal hematopoiesis）被定義為在沒有被診斷為血液惡性腫瘤時所出現的突變的造血干細胞克隆擴增，包括結腸癌在內的實體瘤患者機體中克隆性造血的出現往往與患者較短的生存期有關。近日，一篇發表在國際雜志Journal of Experimental Medicine上題為“Hematopoietic-specific heterozygous loss of Dnmt3a exacerbates colitis-associated colon cancer”的研究報告中，來自佛羅里達大學醫學院等機構的科學家們通過研究揭示了血液系統中常見的年齡相關的改變是如何促使特定的結腸癌生長地更快的。相關研究結果表明，這些影響效應或能被治療性地靶向作用來減少腫瘤的生長并改善患者的生存情況。

　　隨著機體年齡增長，存在于骨髓中且會產生機體中所有不同血液細胞的造血干細胞就會在其DNA中逐漸獲得突變，其中大部分的突變并沒有任何影響效應，但有些卻會增強特定干細胞生存和增殖的能力，從而導致大量血液細胞攜帶相同的突變；這種現象名為克隆性造血，且會在大約10%-20%的老年人機體中出現，且與其患血液癌癥的風險增加直接相關，但克隆性造血在血液系統外的許多類型癌癥患者中也更為常見，且與腫瘤的快速進展以及生存時間更短直接相關。

　　血液干細胞的突變或會加速機體結腸癌的進展。

　　研究者Olga A. Guryanova說道，然而，克隆性造血的存在是否會引起不相關實體瘤的侵襲性表型，目前我們并不清楚。于是研究人員決定開始調查克隆性造血在結腸炎相關的結腸癌（CAC）中所扮演的關鍵角色，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎在內的炎性腸病是眾所周知的結腸癌風險因素，而且克隆性造血在炎性腸病和結腸癌患者中更為普遍。于是研究人員通過將缺失一個Dnmt3a基因拷貝的血液干細胞移植到小鼠體內制造出了克隆性造血的小鼠，Dnmt3a基因是在克隆性造血患者機體中經常發生突變的基因，隨后研究人員利用能誘導CAC發生的藥物來治療小鼠，結果發現，在克隆性造血小鼠體內CAC會發生地更為頻繁且會導致腫瘤尺寸更大，組織病理學更差。

　　研究者Guryanova及其同事確定，克隆性造血促進CAC發生的其中一種方式就是通過增加血管的數量，從而為腸道腫瘤供給其生長所需的營養物質和氧氣；通過利用阿西替尼（axitinib，FDA批準的一種用于治療晚期腎癌的藥物）來阻斷這些額外血管的形成，或許就能抑制克隆性造血小鼠機體中CAC腫瘤的生長，相比之下，阿西替尼對沒有克隆性造血的小鼠機體中CAC腫瘤的生長幾乎沒有影響。研究者Guryanova說道，我們的研究結果表明，骨髓干細胞中的Dnmt3a基因能通過多種機制對CAC的發生會產生深遠的影響，其中一些機制或能作為治療性靶點，本文研究首次鞏固了克隆性造血和實體瘤嚴重性之間的關聯，并確定了潛在的治療性策略。

　　綜上，本文研究結果為造血性改變對結腸癌發生的非腫瘤細胞自主效應提供了概念上的新見解，并有望確定潛在的治療性策略。