LYTACPlus水凝膠平臺，同時實現致病蛋白降解和基因沉默

　　復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院洪佳旭主任醫師團隊與上海交通大學張川教授團隊合作，在 Advanced Science 期刊發表了題為：A Nucleic Acid-Based LYTAC Plus Platform to Simultaneously Mediate Disease-Driven Protein Downregulation 的研究論文。

　　該研究開發了一種LYTAC Plus水凝膠，將siRNA整合到LYTAC中，可同時靶向降解致病蛋白質并沉默相關基因，并在新生血管性老年性黃斑變性（n-AMD）小鼠模型中進行了驗證，通過玻璃體注射到眼睛后，同時降低VEGFR-2和ANG-2水平，實現了更好的n-AMD治療效果。

　　更重要的是，作為通用材料平臺，LYTAC Plus水凝膠還具有治療多種疾病的巨大潛力，值得進一步研究。

　　許多疾病與多種因素有關，這意味著單一的蛋白質降解策略可能不足以滿足臨床需求。

　　為了應對多因素驅動的疾病，最常用的策略是聯合治療，例如，在癌癥治療中，經常將化療與免疫檢查點抑制劑療法聯合使用。

　　為了創建一種更強大的LYTAC，研究團隊設想將其他蛋白質沉默策略納入LYTAC結構，從而增強其治療效果，在疾病治療中實現協同效應。

　　迄今為止，各種靶向基因沉默方法，例如反義技術、RNA干擾、基因編輯等，已經被廣泛用于醫學研究，其中一些已經在臨床上成功應用。例如，自組裝核酸水凝膠由于其易于合成、優異的生物相容性和可編程的自組裝，已被開發為功能性RNA治療遞送的新載體。隨著DNA/RNA修飾技術的成熟，溶酶體靶向和POI結合基序現在可以輕松與核酸水凝膠結合，從而實現下一代LYTAC材料的工程化，研究團隊將其稱為——LYTAC Plus。

　　新生血管性老年性黃斑變性（n-AMD），這是全球范圍內不可逆性視力喪失最常見的原因之一。雖然抗VEGF藥物已被廣泛用于n-AMD的一線治療，并顯示出顯著的臨床效果，但仍有部分患者對這些抗VEGF治療反應不佳，超過50%的n-AMD患者在持續抗VEGF治療1年后對藥物產生耐藥性。

　　n-AMD是一種多因素驅動的疾病，除了VEGF外，血管生成素-2（ANG-2）通過破壞血管穩定性驅動n-AMD進展。因此，同時抑制VEGF/VEGFR和ANG-2，可能顯著提高n-AMD的治療效果。

　　該研究提出了一種通過核酸自組裝設計的LYTAC Plus水凝膠，將基因沉默基序整合到LYTAC結構中，以增強其治療潛力。作為概念驗證研究，將血管內皮生長因子受體（VEGFR）結合肽和甘露糖-6磷酸（M6P）片段引入自組裝核酸水凝膠中，使其具有LYTAC功能。然后使用靶向血管生成素-2（ANG-2）的mRNA的siRNA作為交聯劑形成水凝膠，使最終的LYTAC Plus水凝膠還具有基因沉默能力。

　　將LYTAC Plus水凝膠通過玻璃體注射到眼睛中后，LYTAC Plus水凝膠被DNase I逐漸降解成較小的顆粒，使其被周圍細胞有效攝取。LYTAC Plus水凝膠同時具有基于LYTAC的蛋白降解功能和基于siRNA的基因沉默功能，可以快速將細胞表面的VEGFR轉運到溶酶體內降解。從LYTAC Plus水凝膠中釋放出來的siRNA通過RNAi機制進一步下調ANG-2表達。

　　在n-AMD小鼠模型中，研究團隊證明了LYTAC Plus水凝膠可同時降低VEGFR-2和ANG-2的水平，與LYTAC水凝膠相比，LYTAC Plus水凝膠表現出更好的抗血管生成能力和更好的治療效果。

　　圍繞難治性角膜病生物治療的關鍵臨床問題，洪佳旭主任醫師團隊圍繞原創性基因治療技術開發與優化不斷深入，在基礎研究、臨床試驗等方面不斷前行，繼感染性角膜病基因治療之后又開辟了新的研究領域。作為一個通用平臺，LYTAC Plus結構可以同時靶向降解異常蛋白質并沉默相關基因，此外，LYTAC Plus平臺還具有靈活性，可以根據需要設計針對不同蛋白質和基因，使其成為疾病治療的靈活而強大的工具，為精準醫療和個體化治療提供了新的思路和方法。