Loxo選擇性RET激酶抑制劑獲突破性藥物資格

　　Loxo Oncology是一家專注于開發高度選擇性小分子靶向藥物用于治療由基因組學定義的癌癥/腫瘤的臨床階段生物制藥公司。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予選擇性RET抑制劑LOXO-292治療兩種類型癌癥的突破性藥物資格（BTD）*，具體為：1）接受含鉑化療以及一種PD-1或PD-L1腫瘤免疫療法治療后病情進展、需要系統治療（全身治療）的轉移性轉染期間重排（RET）融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者；2）既往接受治療后病情進展且沒有可接受的替代治療選擇、需要系統治療的RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。

　　Loxo Oncology公司首席執行官Josh Bilenker表示，期待與FDA的合作簡化LOXO-292在以上兩類患者群體中的開發，這兩類患者占到了我們初步臨床試驗招募的大部分。鑒于目前已有多種可用的療法治療NSCLC和MTC，我們非常高興LOXO-292在難治性患者群體中顯示出了令人鼓舞的數據，并希望隨著時間的推移，在更多的患者群體中顯示出該療法的全部潛力。

　　美國FDA授予LOXO-292突破性藥物資格是基于正在開展的全球性I/II期臨床研究LIBRETTO-001的數據。該研究是一項開放標簽、多中心研究，在晚期實體瘤患者中開展，包括RET融合陽性實體瘤、MTC及其他攜帶RET激活的腫瘤。該研究包括2個部分，I期（劑量遞增）和II期（劑量擴展）。

　　今年6月初在2018年ASCO年會上公布的I期研究數據顯示：截止4月2日，共計82例患者被納入8個劑量遞增隊列，其中許多患者除已接受多激酶抑制劑（MKI）治療外，46%的患者曾接受過化療、24%的患者曾接受過免疫治療（NSCLC患者中占47%）。數據顯示，LOXO-292在RET融合陽性腫瘤患者中的總緩解率（ORR）為77%（95%CI：61%-89%），其中NSCLC中為77%（95%CI：58%-90%），其他腫瘤中為78%（95%CI：40%-97%）；在RET突變MTC患者中的ORR為45%（95%CI：24%-68%），在無已知激活RET改變的患者中的ORR為0%（95%CI：0%-71%）。

　　Loxo公司已計劃在2019年根據全球監管機構的反饋，對LOXO-292長期臨床開發總體規劃進行更新。

　　LOXO-292是一種強效、口服、高度選擇性RET激酶抑制劑。RET基因是一個在轉染過程中發生重排的原癌基因，并因此而得名，該基因編碼一種細胞膜受體酪氨酸激酶，其異常是多種類型腫瘤的罕見驅動因素。據估計，RET融合存在于大約2%的NSCLC、10%-20%的乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和其他類型甲狀腺癌、以及其他癌癥（如結直腸癌）亞組中；RET點突變存在于大約60%的MTC中。RET融合及RET點突變癌癥主要依賴于RET激酶的激活來維持其增殖和存活，這種依賴性通常被稱為“致癌基因成癮”，使得這類腫瘤對靶向RET的小分子抑制劑高度敏感。LOXO-292旨在抑制天然的RET信號轉導以及預期的獲得性耐藥機制。目前，該藥物正處于I/II期臨床研究，用于腫瘤中攜帶異常RET激酶的患者。

　　除了LOXO-292之外，Loxo公司還有多個靶向藥物處于臨床開發，包括：1）larotrectinib，這是一種原肌球蛋白受體激酶（TRK）抑制劑，處于II期臨床開發，用于治療NTRK基因融合陽性實體瘤；2）LOXO-195，這是一種新一代TRK抑制劑，用于克服潛在的獲得性耐藥；3）LOXO-305，這是一種可逆性BTK抑制劑，處于臨床前開發，治療B細胞癌；4）FGFR項目，處于臨床前開發，治療成纖維細胞生長因子受體（FGFR）存在異常改變的癌癥。

　　*BTD是FDA的一個新藥評審通道，旨在加快開發及審查用于治療嚴重或威及生命的疾病并且有初步臨床證據表明該藥與現有治療藥物相比能夠實質性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發時能得到包括FDA高層官員在內的更加密切的指導，保障在最短時間內為患者提供新的治療選擇。