NCB：張翔教授團隊揭示免疫治療新挑戰

　　局部實體腫瘤能夠與機體其他器官“對話”，引發系統性/全身性免疫變化。骨髓造血生態系統在此過程中發揮重要作用，腫瘤誘導骨髓髓系偏向造血、導致促瘤性髓系細胞積累就是典型案例。然而，盡管B細胞同樣發育自骨髓，其在實體腫瘤背景下的發育變化、及其對腫瘤免疫反應的影響尚未被解答。

　　2023年，美國貝勒醫學院張翔教授團隊（共同一作為郝曉鑫，現為中國醫學科學院蘇州系統醫學研究所研究員和沈一超）在Cell Stem Cell雜志發表了題為Osteoprogenitor-GMP crosstalk underpins solid tumor-induced systemic immunosuppression and persists after tumor removal 的論文【1】，揭示腫瘤遠程重塑骨髓微環境驅動系統性髓系增生。

　　2024年9月12日，該團隊在 Nature Cell Biology雜志在線發表了題為Solid tumour-induced systemic immunosuppression involves dichotomous myeloid–B cell interactions 的最新研究。近一步揭示腫瘤可誘導兩種不同模式的系統性B細胞異常（定義為TiBA-1和TiBA-2），都與骨髓中的異常髓系生成相關。

　　作者在原位乳腺癌（或肺癌/黑色素瘤）模型中對骨髓細胞組份進行了全面篩查，有趣的是，發現部分腫瘤導致骨髓中pre-progenitor-B細胞下游的所有B細胞亞群數量銳減，表明B細胞的生成被腫瘤從源頭阻斷。作者將這類B細胞異常稱為tumor-induced B cell abnormality type 1 (TiBA-1)。與之相反，部分腫瘤負荷導致骨髓中早期B細胞（主要是pro-B和pre-B）數量劇增。作者將這種表型稱為TiBA-2。而不會引發B細胞發育異常的腫瘤則被歸類為TiBA-0。

　　重要的是，骨髓中B細胞的發育異常導致腫瘤宿主外周B細胞景觀顯著改變。TiBA-1模型中的外周血和腫瘤中B細胞數量減少。相反， TiBA-2腫瘤小鼠的外周血和脾臟中發現了一群系統性累積的早期B細胞（CD45? B220? IgM? CD93? CD23? CD21? CD11b?），其在正常小鼠中或其他模型中并不存在。作者進而將這群細胞命名為“TiBA-2-associated early-B”（Tie-B）。重要的是，作者發現Tie-B細胞可削弱抗腫瘤免疫，并降低免疫檢查點阻斷（ICB）療效，主要是通過非抗原特異性機制影響T細胞功能。

　　有趣的是，TiBA-1和TiBA-2模型，而非TiBA-0模型，都表現出劇烈的髓系偏向造血。對于TiBA-1，初步推測GMPs（髓系祖細胞）在骨髓微環境的“占位”可能阻礙了pre-pro-B細胞的向下分化。而在TiBA-2腫瘤宿主的骨髓中，中性粒細胞與pre-B細胞的異常互作推動了TiBA-2的形成。

　　TNBC患者同樣表現出不同的TiBA模式，并且，TiBA與三陰性乳腺癌（TNBC）病人接受新輔助免疫治療的預后密切相關。跟蹤接受化療聯合免疫檢查點阻斷療法的治療反應發現，TiBA-1和TiBA-2患者達到完全病理反應的比例顯著低于TiBA-0患者。該研究提示了腫瘤引發的系統性免疫異常存在顯著異質性，凸顯未來需要針對不同類型的B細胞和髓系細胞異常制定個性化診療方案。

　　郝曉鑫(現為中國醫學科學院蘇州系統醫學研究所研究員)和沈一超分別為論文的第一作者和共同第一作者，張翔教授(美國貝勒醫學院)為論文通訊作者。聯合去年發表的論文【1】，這兩項研究體現了造血系統在介導腫瘤系統性免疫異常中的重要作用。

　　參考文獻：

　　1 Hao, X. et al. Osteoprogenitor-GMP crosstalk underpins solid tumor-induced systemic immunosuppression and persists after tumor removal. Cell Stem Cell 30, 648-664 e648 (2023). https://doi.org:10.1016/j.stem.2023.04.005