NEJM：基因療法難以持久，幾年內會失效

　　被寄予厚望的基因療法可能無法像人們預想的那樣徹底解決問題。頂級醫學期刊發布的兩項臨床試驗表明，旨在恢復視力的基因療法會在幾年內失效。

　　這并不算是特別驚人的消息，俄勒岡健康與科學大學的眼病研究者Mark Pennesi說，“這些疾病比較復雜，而這只是第一代基因療法。”Pennesi正在進行類似的臨床試驗。

　　Leber先天黑蒙LCA是一種罕見的遺傳性失明，患者在四十歲左右會完全喪失視力。大約10%的LCA是RPE65基因突變引發的，這個基因編碼的酶能幫助視網膜細胞生產視紫質（rhodopsin）。視網膜的感光細胞需要這種色素，如果RPE65發生突變，感光細胞就會逐漸死亡。

　　2007年人們首次用基因療法來治療失明的盲人，美國和英國有三個獨立團隊對RPE65型LCA進行了臨床試驗。醫生們將藥物注射到患者的眼睛，用無害病毒將一個正常拷貝的RPE65送入視網膜細胞。

　　許多患者的視網膜在治療幾天后就對光線更為敏感。欣喜若狂的患者將他們的經歷公之于眾，加拿大患者Dale Turner說他看到的顏色更加鮮明，而紐約男孩Corey Haas經過治療可以獨自騎車、打棒球、閱讀字比較大的書。基因療法也因此受到了廣泛的關注。

　　然而就在兩年前，負責美國LCA臨床試驗的Samuel Jacobson提出了警告。他指出，盡管有15名患者恢復了一定的視力，但他們的感光細胞仍然在惡化。

　　近日Jacobson等人又在《新英格蘭醫學》雜志上報告，有三名患者的視力出現下降。研究顯示，基因療法的確提高了視網膜的視覺敏感性，其治療效果在1到3年內達到頂峰，隨后就開始減退。負責英國LCA臨床試驗的研究團隊也在《新英格蘭醫學》雜志上發表文章指出，雖然12名患者中有6名夜視能力得到提高，但基因療法的效果在三年內就開始消退。

　　倫敦大學學院的Robin Ali發現，LCA患者在臨床試驗中的視力改善遠遠低于犬類試驗。他認為這是因為患者視網膜沒有得到足夠的RPE65。他的團隊正在計劃用更強的載體來遞送基因，提高RPE65的表達量。但Jacobson等人認為，高劑量可能會帶來高毒性，他們傾向于用另一種藥物延緩感光細胞的退化。

　　所幸的是，當年開展的第三個LCA臨床試驗目前還很順利。雖然時間已經過了七年半，但基因療法的效果還很穩定。“現在我們還不能斷言治療效果會不會減弱，不過目前大多數患者視網膜的感光能力得到了持續的改善，”領導這個臨床試驗的Jean Bennett說。