NEJM：腫瘤重復測序結果大不同

　　哈佛醫學院Dana-Farber癌癥研究所及其他機構的研究人員日前利用全外顯子組測序，發現了兩個過去未知的突變。這兩個突變似乎引起癌癥患者對藥物的意外響應以及之后的耐藥。

　　患者是一名57歲的女性，患有轉移性甲狀腺未分化癌（ATC）。這是一種惡性程度很高的甲狀腺癌，通常在5個月內致命。不過，在接受依維莫司（everolimus）治療后，這位患者在18個月內幾乎完全緩解，但隨后還是繼續發展。

　　這項研究于10月9日發表在《新英格蘭醫學雜志》上，強調了腫瘤的重復測序可能有助于指導患者的治療，并了解藥物敏感性和耐藥性。

　　通過測序治療前的腫瘤和耐藥的腫瘤，研究人員在治療前腫瘤的TSC2中發現了一個無義突變，TSC2是mTOR的負調控因子。這個突變可以解釋患者對依維莫司（mTOR抑制劑）的響應。同時，他們又在耐藥腫瘤中發現了一個mTOR突變，這導致患者對mTOR抑制劑的耐受。

　　研究小組對患者的治療前腫瘤、耐藥腫瘤和血液進行了全外顯子組測序，平均覆蓋度大約在300x至375x，以便弄清插入缺失和拷貝數改變。

　　研究人員報道，治療前腫瘤在TSC2中含有一個無義突變。這個截斷的突變使蛋白質失活，反過來激活mTOR通路。他們稱，這使得有些癌癥對mTOR抑制敏感，不過這種突變之前在甲狀腺癌中未報道過。

　　他們還發現了317個SNV和44個編碼的插入缺失，包括一個TP53突變和一個FLCN的移碼突變，這個腫瘤抑制基因也參與了TSC2和mTOR信號。除了這些突變，耐藥腫瘤還含有一個mTOR突變。

　　研究人員發現，對于治療前腫瘤和耐藥腫瘤，98%-100%的癌細胞都存在TP53、FLCN和TSC2突變，而mTOR突變卻不存在于治療前腫瘤細胞中，而是存在于96%的耐藥腫瘤中。

　　們表示，這種mTOR突變位于FRB（FKBP-雷帕霉素結合）結構域，之前并沒有與耐受依維莫司相關聯，也未曾在患者身上發現。不過，同源突變在裂殖酵母上報道過。帶有突變的mTOR酵母同源蛋白無法與FKBP-雷帕霉素相結合。這表明人類的mTOR突變可能通過阻止結合而引起對mTOR抑制的耐受。

　　研究人員在細胞系中發現情況確實如此。與表達野生型mTOR的腎臟細胞相比，表達突變mTOR的細胞對雷帕霉素更加耐受。這兩種細胞所表達的磷酸化S6K1水平相似，這是mTOR的一個下游靶點。然而，在雷帕霉素處理后，只有表達突變mTOR的細胞仍有磷酸化S6K1。

　　研究人員推測，這種mTOR突變仍可能對直接的mTOR激酶抑制劑敏感。在細胞中，他們發現的確如此。在Dana-Farber癌癥研究所，一種新的mTOR激酶抑制劑正進入臨床試驗，而這項研究中的患者即將接受此種治療。