NKTR214聯合O藥PDL1陰性患者也有效

　　近年來，以抗PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑給癌癥治療帶來了革命性的變化，然而，仍然有很多患者，尤其是PD-L1陰性的患者對免疫檢查點抑制劑沒有反應。因此，找到能提高免疫檢查點抑制劑的療效及其適用性的藥物很有必要。今天筆者給大家介紹的便是這么一款新藥，它與PD-1單抗藥物Opdivo（nivolumab）聯合在癌癥治療中有顯著療效。

　　PD-1單抗Opdivo（簡稱O藥）是BMS公司開發的重磅抗癌藥，于2014年7月上市，陸續被美國FDA批準用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌和胃癌等的治療。然而單獨使用O藥的有效率并不高，尤其是在PD-L1陰性患者中。

　　NKTR-214是何方神圣？

　　NKTR-214源于一個20多年前就被使用的抗癌藥--白細胞介素2（簡稱IL-2）。IL-2是最早的免疫治療藥物。早在1992和1998年，美國FDA就批準了IL-2藥物（Aldesleukin）用于晚期腎癌和惡性黑色素瘤。不過，這個藥物半衰期很短，只有幾分鐘，另外這個藥物的治療窗口很小，毒副作用很大，在當時，使用IL-2治療的患者必須住院，24小時密切觀察，稍有不慎就有生命危險。因此，巨大的副作用限制了其在臨床的廣泛應用。

　　為了克服IL-2副作用的難題，科學家們想盡了各種辦法。最終在正常的IL-2分子上面加上了6個聚乙二醇（PEG）進行修飾，形成了沒有活性的藥物。但是在患者中注射了NKTR-214后，加上的6個PEG會逐漸脫落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式，2-PEG 形式的IL-2可以與CD8+T細胞和NK細胞表面的受體結合，刺激免疫細胞的增殖，1-PEG形式的IL-2并不與調節性T細胞增殖受體結合，從而不增加調節性T細胞增殖。這是它與PD1聯用的基礎。

　　臨床試驗

　　PIVOT-02劑量擴展組納入了38例晚期實體瘤患者，包括11例黑色素瘤、22例腎細胞癌和5例非小細胞肺癌。結果令人驚嘆！

　　患者接受NKTR-214（0.003mg/kg或0.006mg/kg，每二周一次或每三周一次）聯合Opdivo（Nivolumab 240mg每二周一次或360mg每三周一次）。二期臨床劑量確定為NKTR-214（0.006mg/kg每三周一次）聯合Opdivo（360mg每三周一次）。

　　11例黑色素瘤的客觀有效率64%，其中1名腫瘤完全緩解，另1名的腫瘤完全緩解未確認，疾病控制率91%，中位起效時間1.7個月，截止2017年11月2日，所有緩解的患者仍在臨床組內。

　　13例初治腎細胞癌，第一次影像評估時的客觀有效率為46%（n=13），疾病控制率85%，第二次影像評估時的客觀有效率60%（n=10），疾病控制率80%，中位起效時間1.9個月，截止2017年11月2日，所有緩解的患者仍在臨床組內。7例經治腎細胞癌，客觀有效率14%，疾病控制率100%。

　　4例非小細胞肺癌，PD-L1表達均為陰性，客觀有效率和疾病控制率為75%，其中1名腫瘤完全緩解未確認，中位起效時間1.7個月。

　　FDA授予NKTR-214聯合Opdivo的組合療法突破性療法認定，用于治療初治無法切除或轉移性黑色素瘤患者。而安全性上，3-4級的AE發生率只有14.6%，這相比目前已經成熟的一些聯合療法，比如PD1聯合化療、PD1聯合ipi甚至是PD1+靶向，算是非常安全。

　　這款革命性明星抗癌藥NKTR-214，其和PD-1抑制劑聯用，可大幅度提高PD-1抑制劑的有效率，甚至連PD-L1陰性也有效，給無數癌癥患者帶來希望。