NSD1調控OSR2是潛在的骨關節炎靶標

　　11月27日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員鄒衛國研究組與上海市第六人民醫院教授張長青合作完成的題為H3K36 methyltransferase NSD1 protects against osteoarthritis through regulating chondrocyte differentiation and cartilage homeostasis的研究論文，在線發表在《細胞死亡與分化》（Cell Death & Differentiation）上。該研究探討了表觀遺傳修飾組蛋白H3K36甲基化在骨關節炎中的作用及分子機理，為骨關節炎的治療提供了多個靶點。

　　鄒衛國團隊關注多個表觀遺傳因子在骨骼退行性病變中的功能及分子機理，包括組蛋白H3K4去甲基化酶LSD1在骨質疏松癥中的作用及骨折損傷修復中的功能和分子機制、組蛋白H3K36三甲基轉移酶SETD2在骨髓間充質干細胞命運決定的分子機制、組蛋白H3K36一甲基二甲基轉移酶NSD1在軟骨與骨發育中的分子機制等。既往研究發現NSD1調控Sox9的表達，在骨骼發育和骨骼損傷修復中發揮了重要功能。本研究延續發現NSD1在關節軟骨細胞中調節轉錄因子OSR2的表達，在關節軟骨穩態和代謝中發揮重要功能。這一成果為骨關節炎的治療提供了多個靶點，具有創新性的分子機制和臨床應用價值。

　　骨關節炎（Osteoarthritis，OA）是常見的關節疾病，尚無有效的針對疾病病因的藥物。骨關節炎的病理機制有待進一步研究。鄒衛國團隊發現，在衰老軟骨細胞和與年齡相關的骨關節炎軟骨中，H3K36三種甲基化均減少。該團隊采用Prrx1-Cre誘導的H3.3K36M轉基因小鼠，實現H3K36三種甲基化降低，發現小鼠表現出關節軟骨破壞和骨贅形成等典型骨關節炎表型。科研人員用Prrx1-Cre誘導條件性基因敲除三種不同的H3K36甲基轉移酶，發現Nsd1Prrx1-Cre小鼠復制了K36M/+Prrx1-Cre小鼠的表型，而Nsd2Prrx1-Cre或 Setd2Prrx1-Cre小鼠的關節軟骨則沒有表現出骨關節炎表型。免疫染色結果顯示，Nsd1Prrx1-Cre小鼠的軟骨細胞合成代謝活性降低，分解代謝活性升高，軟骨分化減弱。轉錄組和ChIP-seq數據顯示，Osr2是受Nsd1調控的一個關鍵因子。關節腔內遞送Osr2腺病毒能有效改善Nsd1Prrx1-Cre小鼠關節軟骨的穩態。在人類骨關節炎軟骨中，NSD1和OSR2的mRNA和蛋白水平均有所下降。研究表明，NSD1誘導的H3K36甲基化和OSR2表達在關節軟骨穩態和骨關節炎中發揮著重要作用。因此，H3K36甲基化和OSR2將是治療骨關節炎的新策略。

　　研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項、中國科學院穩定支持基礎研究領域青年團隊計劃、上海骨骼系統變性與再生前沿科學中心等的資助，并獲得分子細胞卓越中心分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺和動物實驗技術平臺的支持。

　　左圖：組蛋白H3K36甲基轉移酶NSD1在軟骨細胞中上調Osr2基因的表達，利于軟骨細胞分化與關節軟骨穩態；右圖：NSD1基因敲除致使組蛋白H3K36甲基化降低，導致骨關節炎。