NatImmunol|為什么糖尿病患者更容易受病毒感染？

　　急性感染通常伴隨著食欲減退（或厭食）和嗜睡等“疾病行為”，這些“疾病行為”看似簡單尋常，但其實際上是由免疫系統介導的一套精心調控的代謝適應性反應所介導的結果。人體產生和感知“疾病行為”的目的是優化免疫系統的營養供應，使代謝重塑的程度與感染強度相匹配，同時抑制病原體的復制[1]。 

　　普遍認為高效的免疫反應是一個非常消耗能量的過程，感染期間以食欲減退為代表的低能量攝入貌似會對機體對抗感染產生適得其反的效果，甚至抑制免疫反應，增加了感染的易感性。然而，有研究發現通過低碳水飲食等營養調節方式實現的類似禁食的代謝狀態，可以在急性病毒和細菌感染期間提高機體的生存率[2]。盡管如此，營養限制通過代謝重塑影響免疫反應的內在機制目前仍不甚清楚。 

　　哺乳動物的血糖水平由以胰島素和胰高血糖素為核心的內分泌回路控制，胰島素在進食后由胰島β細胞分泌，刺激細胞對葡萄糖的攝取，降低血糖水平。感染期間，免疫細胞的細胞代謝發生重塑，攝取葡萄糖的能力提高，這種向糖酵解代謝的轉變對于抑制急性感染至關重要。先前的研究表明，巨噬細胞分泌的IL-1β在小鼠中有助于刺激餐后胰島素的分泌，突顯了血糖穩態調節中的免疫-內分泌聯系[3]。然而，感染期間是否存在特異性的免疫代謝途徑，及其與 “疾病行為”的關系，仍然未被完全理解。 

　　近日，克羅地亞里耶卡大學Bojan Poli?實驗室領銜在Nature Immunology雜志發表了題為An IFNγ-dependent immune–endocrine circuit lowers blood glucose to potentiate the innate antiviral immune response的研究文章，作者通過探究病毒感染調控血糖穩態的機制，發現劇烈的病毒感染會導致IFNγ和IL-1β依賴性的胰島素分泌增加，血糖水平下降，肝糖原分解受抑制，繼而誘導了系統性代謝重塑，降低了乳酸的合成，從而減輕其對I型干擾素（IFN-I）轉錄的抑制作用，使機體處于對病毒感染的高度響應狀態。本研究揭示了病毒感染過程中系統性代謝重塑激活機體抗病毒免疫反應的新機制，也為理解為什么糖尿病患者更容易受病毒感染威脅提供了重要見解。 

　　大多數感染性疾病的癥狀與感染強度呈正相關[4]，作者首先探究了血糖穩態是否在該過程中發揮了調節作用。感染不同劑量的小鼠巨細胞病毒（mCMV）、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）或感染流感A病毒（IAV）后，作者發現非致死高劑量病毒感染會導致小鼠血糖下降，毒性更高的mCMV-Δm157突變株感染誘導血糖濃度下降的閾值也會降低。而通過補充葡萄糖而誘導慢性高血糖后，小鼠體內的病毒載量變大，死亡率上升。因此，強烈的非致命性病毒感染會引起小鼠空腹血糖下降，這有利于抗病毒反應。 

　　接下來作者研究了低血糖促進抗病毒反應的機制。體內和體外實驗均表明，葡萄糖限制會導致細胞代謝轉變，提高了葡萄糖在TCA循環中的利用率并抑制了乳酸的產生，進而減輕了乳酸對IRF3和NF-kB信號傳導的抑制，從而削弱了病毒的復制。高濃度葡萄糖通過抑制IFN-I的產生促進了病毒復制，而葡萄糖限制誘導了組織中的代謝轉變，降低了乳酸的產生，繼而通過增強抗病毒IFN-I的合成，提高了對感染的抵抗力。此外，通過分析免疫因子對血糖濃度的響應水平，作者發現病毒感染后IFNγ受誘導程度最高，而降低IFNγ水平會阻礙強烈的病毒感染導致的葡萄糖限制。追溯IFNγ的來源后，作者證實系統性感染誘導的葡萄糖限制特異性依賴于γδ T細胞產生的IFNγ。進一步對γδ T細胞的定位進行分析后，作者發現葡萄糖限制與病毒滲入脾臟紅髓具有相關性，在強烈的病毒感染后，γδ T細胞定位于紅髓中病毒感染細胞的鄰近區域。對小鼠進行脾臟切除并施加高劑量病毒感染后，作者發現切脾小鼠感染后未能誘導葡萄糖限制反應，且血清中的IFNγ濃度顯著降低。而使用百日咳毒素（PT）處理誘導病毒滲入脾臟紅髓，并突破紅髓內皮屏障時，γδT 細胞會介導葡萄糖限制。 

　　由于作者發現IFNγ并未直接改變感染細胞的代謝反應，也未影響葡萄糖限制對病毒復制的影響，那么病毒感染誘導的葡萄糖限制是如何發生的呢？作者很自然地推測這可能受胰島素水平的影響。的確，作者發現病毒感染誘導的葡萄糖限制是一個胰島素依賴的過程。病毒感染過程中系統性的IFNγ分泌與巨噬細胞局部生成的IL-1β共同作用，直接刺激胰腺β細胞合成更多的胰島素，導致了葡萄糖限制反應。 

　　隨后，作者探究了胰島素水平升高是如何介導病毒感染過程中的葡萄糖限制反應的。空腹血糖水平主要由肝臟維持，作者發現病毒感染不僅減少了肝臟的基礎葡萄糖分泌，而且誘導了肝臟和骨骼肌中的糖原水平增加，可見病毒感染誘導的葡萄糖限制是通過增加肌肉的葡萄糖攝取和減少肝臟糖原分解而實現的。通過構建I型糖尿病模型小鼠，并施加病毒感染，作者發現病毒感染誘導的葡萄糖限制在高血糖背景下被破壞，從而削弱了抗病毒的IFN-I反應，導致了對病原體易感性的上升。 

　　綜上所述，本研究發現劇烈的病毒感染會誘導IFNγ和IL-1β依賴性的血糖水平下降，進而觸發了組織中的代謝轉換，減少乳酸的合成，減輕其對I型干擾素（IFN-I）轉錄的抑制作用，即感染引起的葡萄糖限制使身體處于對病毒病原體更高的響應狀態。相反，高血糖狀態會誘導更高的病毒載量，最終導致了死亡率的上升。本研究揭示了一種旨在限制病毒復制的免疫反應介導的系統性代謝控制機制，未來在人類群體中驗證這一機制的保守性，并開發新的代謝干預措施以改善糖尿病患者等弱勢群體易被病毒感染的困局，前景可期。