NatImmunol：BACH2調節CD8T細胞分化新機制

　　在受到感染或其他免疫反應過程中，天然的CD8 T細胞會進行快速的克隆增殖與分化，從而產生大量針對病原相關抗原的效應細胞。在抗感染免疫結束之后，大部分效應細胞會被清除，從而確保體內的免疫系統的穩態。然而，一部分細胞能夠脫離被清除的命運，成為記憶細胞。記憶細胞的數量越多，在后續感染過程中的免疫反應就會越有效。因此，T細胞的分化，增殖以及記憶T細胞的保留依賴于精細的動態調節。

　　TCR信號對于CD8 T細胞的反應起始以及分化具有關鍵的作用。強烈且重復的TCR信號能夠導致基因表 達譜的大幅變化，從而導致其向淋巴結歸巢的能力下降，效應能力上升以及發生最終的分化以及凋亡。相反地，記憶T細胞的形成則依賴于較弱的TCR信號，鈣信號不足以引發T細胞的最終分化。總之，記憶細胞的基因組中只有一部分"效應性"基因發生了表達，這使得其能夠發生一定程度的分化，同時保留存活能力與淋巴結歸巢能力，以備二次感染時的有效免疫反應。

　　AP-1是一類轉錄因子家族蛋白，它對于調節TCR信號引發的基因表達具有重要的作用。AP-1家族蛋白包括c-Jun、JunD、JunB、c-Fos、Fosb、Fosl1、Fosl2、BATF1、BATF2、BATF3。它們具有一類亮氨酸"拉鏈"結構，能夠與基因組上的回文序列"TRE"順式作用元件結合形成二元復合體。Jun系列的AP-1轉錄因子能夠接受TCR上游信號并磷酸化，進而促進下游基因的表達。因此，Jun與特定DNA的結合能力也許決定了基因的表達強度。

　　BACH2是一類大分子的轉錄抑制因子（92kDa），它能夠促進Treg細胞的分化，這一功能能夠有效避免致死性的炎癥反應。在B細胞中，BACH2對于體細胞超突變以及類別轉換等事件十分重要。缺失BACH2之后會導致類別轉換抗體生成受損。與AP-1家族相似，BACH2也具有一個亮氨酸拉鏈結構，能夠與MARE順式調控元件結合并嵌入TRE序列中。此前體外研究發現，如果將激活后的CD8 T細胞中的BACH2基因沉默，將會導致細胞難以維持。以上結果表明BACH2可能參與調控了AP-1介導的CD8 細胞的分化過程。

　　為了研究上述問題，來自美國NIH的Nicholas P Restifo課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Nature Immunology》雜志上。

　　首先，作者使用了OT-I小鼠進行體內試驗，他們發現BACH2缺失會破壞小鼠的CD8 T細胞初次免疫反應以及二次免疫反應。

　　進一步，作者通過OVA試驗并進行長期觀察，證明BACH2能夠限制CD8 細胞向終端方向分化以及凋亡。

　　之后，作者發現BACH2能夠抑制短命的效應T細胞的分化以及凋亡。

　　接下來，作者發現BACH2主要能夠與AP-1相關的基因組序列結合，而且其能夠有效抑制TCR信號引發的下游基因的表達。

　　進一步，作者發現BACH2能夠抑制Jun系列的AP-1轉錄因子與順式作用元件的結合。而BACH2的表達在不同的T細胞分化階段存在明顯差異。

　　最后，作者發現BACH2 在S520位點的磷酸化能夠導致其活性的喪失。