NatRevDrugDiscov：對腸促胰島素的買二送一打擊

　　最近發表在《科學—轉化醫學》上的一篇論文表明，一種調查中的糖尿病藥物比已被批準的糖尿病藥物，例如艾塞那肽(Byetta;Amylin公司)和利拉魯肽(Victoza;諾和諾德公司)，具有更好的代謝效應。這種藥物主要針對激素受體腸促胰島素家族的兩個成員。

　　艾塞那肽和利拉魯肽是胰高血糖素樣肽1(GLP1)受體的興奮劑。作者首次發現，一種GLP1類似物的施用，以及相關的腸降血糖素激素的類似物，葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)，在肥胖小鼠中能夠增強GLP1的降體重作用。這促使他們鑒別了一種信號化合物，后者是GLP1和GIP的一種協同興奮劑。

　　事實上，基于結構的設計帶來了一種基于GLP1和GIP殘留物混合序列的縮氨酸(名為MAR701;也稱為RG7685)的發展。通過急性血糖控制測量，這些殘留物在小鼠的GLP1和GIP受體中具有平衡作用。此外，與等劑量的艾塞那肽4(艾塞那肽是艾塞那肽4的合成版)相比，協同興奮劑在很大程度上減少了體重、食物攝取、脂肪量和血糖水平(約10倍)。

　　接下來，作者測試了一種協同興奮劑的酰化版本，它允許使用較少的藥次。向飲食誘導肥胖的小鼠每兩周注射這種興奮劑在4周后減少了體重、食物攝取和脂肪量，并改善了葡萄糖耐受性，同時降低了血漿胰島素和膽固醇水平。這種代謝參數的改進比在利拉魯肽組中觀測到的要更明顯。在更高的劑量(每公斤20納摩爾)下，酰化協同興奮劑減少體重約21.5%，而利拉魯肽則沒有影響。

　　此外，協同興奮劑的一個聚乙二醇化版本在小鼠模型(db/db小鼠)中降低了血糖水平，復制了與代謝紊亂有關的高血糖和糖尿病的影響。

　　在食蟹猴中，利拉魯肽或酰化協同興奮劑的單一注射能夠降低血糖水平，并增加血漿胰島素水平，同時協同興奮劑具有更好的效果。

　　最終，作者在一個6周的遞增劑量研究中研究了聚乙二醇化協同興奮劑對53位2型糖尿病患者的作用。用協同興奮劑治療的病人改善了血糖水平(雖然還不正常)。重要的是，病人并沒有經歷嘔吐，這是伴隨GLP1受體興奮劑的一種副作用。

　　概括起來，這項研究表明，扮演GLP1和GIP受體的腸促胰島素興奮劑能夠代表一種改進的糖尿病療法。實際上，這種化合物是安全的并在人體中很活躍，盡管還需要大規模的臨床試驗來確定其全部功效。并且還需要更進一步的機制研究以確定GLP1和GIP受體之間如何協作，從而放大有益的代謝效應。