包括肝臟內膽管癌和肝細胞癌在內的成人肝臟惡性腫瘤是全球癌癥相關死亡的第二大原因,大部分的患者都會接受化療或免疫療法，或者兩種療法的組合，同時也并沒有特定的生物標志物可以選擇。近日，一篇發表在國際雜志Nature Cancer上題為“SULT1A1-dependent sulfonation of alkylators is a lineage-dependent vulnerability of liver cancers”的研究報告中，來自美國國立衛生研究院等機構的科學家們通過研究解開了一種能抵御人類肝癌的潛在新型策略，其或有望幫助研究人員開發新型的抗癌藥物；通過對細胞和小鼠進行一系列實驗，研究人員發現，肝癌細胞中所產生的特殊酶類或能將一類化合物轉化為抗癌藥物，并能殺滅動物機體的癌細胞以及減輕疾病程度。
研究人員建議，這種酶類或能成為一種潛在的靶點來幫助開發抵御肝癌或其它類型癌癥的新型藥物。Matthew Hall博士說道，我們發現了一種特殊分子，其能以一種特殊的方式來殺滅罕見的肝癌細胞，這種分子是我們在篩選能選擇性殺滅人類肝癌細胞的化合物分子中篩選出來的，我們花費了大量工作才發現它，而且其能在這些肝癌細胞中被一種酶類進行轉化，并產生一種毒性的抗癌藥物。
研究者Bardeesy最初對人類膽管癌進行研究，其是一類影響機體膽管的肝癌，主要特征表現為IDH1酶類的突變，于是研究者就想通過研究來發現特殊化合物和藥物來有效抵御IDH1的突變，通過進行大量聯合研究，研究人員就能快速檢測數千種已經獲批的藥物和實驗性抗癌制劑在以IDH1為靶點的情況下殺滅膽管癌細胞的作用效果。于是研究人員發現了多種分子（其中包括YC-1）能殺滅癌細胞，然而，當他們想觀察YC-1是如何發揮作用時，他們發現這種化合物或許并不能影響IDH1的突變。
研究人員表示，肝癌細胞能產生一種名為SULT1A1的酶類，該酶能激活YC-1化合物，從而使其對癌細胞培養物和肝癌小鼠模型機體中的腫瘤具有一定的毒性，在利用YC-1治療的動物模型中，肝臟腫瘤要么生長會減速要么就會發生萎縮，相反，研究人員在攜帶缺失該酶的癌細胞的動物模型中并未發現利用YC-1治療后腫瘤發生任何變化。于是研究人員分析了化合物和藥物文庫中的其它藥物篩選結果的數據庫，從而將藥物的活性與SULT1A1的活性進行匹配，他們還查看了美國國家癌癥研究所的一個大型的抗癌化合物數據庫，從而來測試其對該酶類活性的其它可能性。
科學家有望開發出一種治療肝癌的新療法。
圖片來源：Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-023-00523-0
隨后研究人員識別出了多種依賴SULT1A1的化合物或許具有一定的殺滅腫瘤的活性，利用計算方法，研究者也預測了其它依賴于SULT1A1的化合物；研究者Hall說道，一旦我們發現SULT1A1能激活YC-1，或許還會陸續出現其它問題，比如還有哪些化合物具有活性并能通過同樣的機制來殺滅細胞？我們能否識別出正在開發的其它化合物并闡明其也因SULT1A1的激活而具有一定的活性？答案是肯定的，而且研究人員也發現了與YC-1具有相同作用機制的其它化合物。研究人員認為這些研究發現對于開發新型抗癌藥物具有廣泛的意義，這些分子或許有望作為一類未被開發的抗癌藥物，其依賴于SULT1A1的活性來抵御腫瘤。
研究人員還將YC-1和相似的分子視為能開發對細胞上的重要蛋白質非常有效的化合物的原型，通過修飾這些分子的不同部位或許就能使其對于這種蛋白質更加具有針對性，而創建SULT1A1激活分子的工具包或許會影響很多不同的作用靶點。而諸如這樣一個工具包會由數百個已知的分子組成，從理論上來講，這種工具包會涵蓋多種類型的酶類，即硫酸基轉移酶（sulfotransferases），其能在機體的不同組織中處于活性；比如，除了SULT1A1外，人類的硫酸基轉移酶也會在大腦中處于活躍狀態，其能激活工具包中的一個分子子集，這對于開發對腦癌非常特殊的藥物非常有用。
研究者表示，我們知道SULT1A1依賴性的藥物已經被發現，而本文研究結果也表明，或許還存在其它SULT1A1依賴性的化合物會攜帶一系列不同的靶點；而識別諸如此類化合物和細胞上的靶點對于開發其它類型的小分子和藥物具有非常重要的意義，這并不僅僅是針對一部分癌癥類型，而且其有望成為一種治療其它疾病的新方法。綜上，本文研究結果為進行這些制劑的臨床前開發奠定了基礎，同時研究者指出了利用SULT1A1活性來開發選擇性靶向性策略的廣泛潛力。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Lei Shi，William Shen,Mindy I. Davis, et al. SULT1A1-dependent sulfonation of alkylators is a lineage-dependent vulnerability of liver cancers, Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-023-00523-0
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