NatChemBio:線蟲研究揭示長壽的奧秘

　　根據Scripps Research的科學家的一項研究，一類酶活性抑制分子通過調節大麻素生物途徑，可以將秀麗隱桿線蟲的壽命延長45％，

　　相關工作最近在《Nature Chemical Biology》雜志上發表，該研究還表明，秀麗隱桿線蟲中延長壽命的大麻素途徑與人類和其他哺乳動物中發現的大麻素途徑有著意想不到的關系。

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　　“這項研究揭示了一種新的延長壽命的途徑，但更廣泛地說，它引入了一種強有力的方法，將化學探針應用于實驗動物，如線蟲，以發現可能與人類相關的生物學機制”研究資深作者Benjamin Cravatt博士說。

　　Cravatt研究組以開發先進的“化學蛋白質組學”方法而聞名，這些方法用于研究酶及其調節的生物途徑。在新的研究中，他的團隊使用這些方法來研究秀麗隱桿線蟲蛔蟲的衰老。這些微小的蠕蟲通常只能存活幾周  -相比之下，實驗室老鼠需要兩到三。因此，線蟲對于壽命研究更為實用。

　　Cravatt團隊的方法是使用小分子化合物來破壞成蟲中的酶相關通路，希望這能夠揭示調節壽命的途徑。

　　“這種方法的美妙之處在于，我們發現的任何延長壽命的化合物都可以成為研究相同機制和靶標是否也能調節哺乳動物衰老的有用工具，”該研究的共同作者Michael Petrascheck博士說。

　　該團隊使用了大約100種這樣的化合物庫，所有這些化合物都可以抑制哺乳動物中稱為絲氨酸水解酶的酶。 “代謝過程對于確定衰老和壽命的速度非常重要，而絲氨酸水解酶是主要的代謝酶，所以我們認為我們很有可能以這種方式找到一種與衰老相關的重要酶，”作者說道。

　　在找到使這些化合物通過蠕蟲外皮的方法之后，作者在成蟲1天的線蟲身上測試了它們，發現一些化合物使蠕蟲的平均壽命延長了至少15％。其中一種叫做JZL184的氨基甲酸酯化合物，在最佳劑量下可將蠕蟲壽命延長45％。用JZL184治療的一半以上的蠕蟲仍然存活，并且在30天時仍然是健康的。

　　JZL184最初由Cravatt實驗室開發，作為哺乳動物酶單酰甘油脂肪酶（MAGL）的抑制劑，其正常工作包括稱為2-AG的分子的分解。后者是一種重要的神經遞質，被稱為內源性大麻素（“內源性大麻素”），因為它可以激活受大麻中主要精神活性成分擊中的一種受體。

　　然而，奇怪的是，C. elegans蠕蟲中不存在相應的MAGL酶，因此JZL184在這些動物中的靶標是個謎。然而，Chen很快發現JZL184在蠕蟲中的主要目標酶之一是脂肪酸酰胺水解酶4（FAAH-4）。盡管FAAH-4和MAGL在氨基酸序列或3-D折疊方面無關，但令人驚訝的是，進一步的實驗表明，蠕蟲中的FAAH-4具有MAGL在人類和其他哺乳動物中的作用：它分解為2 -AG。

　　2-AG與哺乳動物的衰老有關；最近的一項研究發現，其水平落在衰老小鼠的大腦中，可能是由于更大的MAGL活動。結果表明，研究蠕蟲中的FAAH-4/2-AG途徑有朝一日可以為人類提供延長壽命的策略。

　　“在這一點上似乎至少似乎是蠕蟲和哺乳動物都有大麻素相關的信號通路影響長壽和可能與衰老有關的疾病，”作者說道。

　　該研究更廣泛地展示了小分子化合物庫和相關蛋白質組學技術如何用于揭示進化上遙遠的實驗室動物與人類共有的生物學途徑。