Nature:調節碳水與脂質代謝的關鍵蛋白結構得到解析

　　最近， VIB-UGent炎癥研究中心結構生物學系的Kenneth Verstraete博士領導的研究小組揭示了ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）的三維結構和分子機制。這是一種中樞代謝酶，對人體肝臟中脂肪酸和膽固醇的產生很重要。這些發現可能有助于在癌癥和動脈粥樣硬化等代謝疾病中的治療。 ACLY的結構也揭示了一種重要的進化關系，從根本上改變了我們對細胞呼吸起源的理解。

　　所有生物都依賴于一種叫做乙酰輔酶A的分子，這種分子可以催化細胞的必需生化過程，例如脂肪酸和膽固醇的產生。然而，乙酰輔酶A并不總是容易得到。為了產生它， ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）需要啟動一系列涉及其他分子（如檸檬酸鹽和輔酶A）的化學反應。這使得ACLY成為脂肪酸和膽固醇細胞生成的關鍵組分。然而，盡管對ACLY驅動的生物合成循環及其在生理學和疾病的許多方面的重要性進行了數十年的研究，但ACLY的三維結構及其作為生物合成工廠的作用仍然知之甚少。

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　　最近這項研究在理解ACLY及其調節的反應方面取得了很大進展。通過采用全面的結構方法，VIB研究人員得到了不同狀態下的高分辨率ACLY酶結構。

　　報道結果顯示，ACLY可以采用不同的結構狀態作為導致乙酰輔酶A形成的關鍵步驟。此外，研究人員對檸檬酸合成酶進行了新的進化研究，發現檸檬酸合成酶是氧化克雷布斯循環的第一種酶。該循環負責細胞中能量單位的產生，并且是地球上最基本的生化途徑之一。

　　ACLY在人體新陳代謝中的核心作用激發了其可能的治療相關性。例如，為了支持腫瘤生長，許多癌細胞顯示脂肪酸產生增加，這取決于ACLY的活性。事實上，在乳腺癌和肺癌中，人們觀察到ACLY活性增加。此外，肝臟中的ACLY是代謝紊亂（其特征在于高水平的血液甘油三酯和膽固醇）的治療靶點，。作者認為，他們所提供的詳細結構和功能見解將促進人類ACLY在代謝疾病和癌癥中的治療。