Nature|組蛋白變體H2A.Z組裝失敗引發子宮肌瘤

　　子宮肌瘤（uterine leiomyomas, ULs）作為女性生殖器官中最常見的腫瘤，女性50歲之間的累計發病率高達70%，約1/4的患者會表現出相關癥狀，比如疼痛、經血過多、腹水、生育能力下降。近年來對ULs發病機制的研究發現，ULs至少與3種基因的異常有關：70%的ULs病患攜帶有MED12基因的突變，10-15%的病患會出現染色體異常引起的HMGA2基因活化【1】，1%病患完全丟失FH基因【2】。然而，目前已有的研究結果并不能清楚闡釋ULs發生的具體分子機理。

　　2021年8月4日，來自芬蘭赫爾辛基大學的Lauri A. Aaltonen和Eevi Kaasinen團隊在Nature雜志在線發表了題為Deficient H2A.Z deposition is associated with genesis of uterine leiomyoma的研究論文。通過對2263例ULs腫瘤組織和正常子宮肌層組織進行多組學分析發現，ULs的發生與染色質重塑酶SRCAP (Snf2 related CREBBP activator protein) 突變后引起的組蛋白變體H2A.Z組裝缺陷有關。該研究為我們理解ULs的發生機制，指導ULs的早期診斷和治療提供了堅實的生物學理論基礎。

　　為了探究UL的分子特征，研究人員開展了“芬蘭肌瘤”（Finland Myoma Study）研究項目，該項目包含了728位病人，2263例新鮮冷凍的腫瘤組織及配對的正常子宮肌層組織。研究者根據基因的突變情況，對ULs進行了分類（圖1）。通過單核苷酸多態性分析，研究者發現這些病例中，1.2%（27/2186）ULs缺失了FH；77.4% (1751/2263) ULs發生MED12突變；7.3%（165/655）ULs高表達HMGA2。通過進一步的RNA-seq分析，研究人員鑒定出了一類攜帶SRCAP突變的ULs: 其中有24例ULs發生了YEATS4基因的缺失，17例ULs發生了SRCAP復合物其他亞基的突變，說明SRCAP復合物的異常突變很可能與ULs的發生相關。

　　圖1. ULs分類策略

　　染色質重塑復合物SRCAP的主要功能是將組蛋白變體H2A.Z（常規組蛋白H2A的重要變體之一）組裝入核小體。H2A.Z已被報道廣泛參與轉錄調節、基因組穩定性【3】，并與腫瘤發生相關【4-5】。因此，在后續的研究中，H2A.Z與ULs發生的關系成為了研究重點。研究人員通過多組學結合的方式，發現SRCAP復合物成員（例如YEATS4基因）發生失活突變后，引起H2A.Z表達量降低、組裝失敗等異常，進而使得下游靶基因如: CBX2/4/8, SATB2, HOXA13等高表達，最終引發腫瘤（圖2）。

　　圖2. YEATS4突變引發ULs的分子機制示意圖

　　更有意思的是，之前的研究顯示已知的ULs驅動基因（MED12, HMGA2和FH）之間是相互排斥和獨立的，而該研究發現HMGA高表達的ULs中也出現了H2A.Z表達量降低；MED12突變的ULs中出現H2A.Z組裝異常。這些研究結果暗示H2A.Z異常與HMGA和MED12 引起的ULs之間存在一定的相關性。因此，作者認為不同類型ULs之間的共通性值得進一步探索，找到ULs發生的共通性有利于人們找到診斷和治療ULs的新方法。