Nature頭條：父母的表觀遺傳“原罪”

　　一項爭議性的小鼠研究報告稱，某些恐懼可數代遺傳。作者們認為類似的現象有可能會影響人類的焦慮和成癮性。這項研究發表在12月1日的《自然神經科學》(Nature Neuroscience)雜志上，并被放在Nature網站首頁頭版頭條推薦。

　　但另一些研究人員則對這些研究結果提出了質疑，因為還沒有確定一種生物學機制能夠解釋這一現象。按照常理，DNA中的遺傳序列是跨代傳遞生物信息的唯一途徑。一些隨機的有益DNA突變能使生物體適應不斷改變的條件，但這一過程通常是經過數代緩慢發生。

　　目前已有一些研究表明，環境因素可以通過“表觀遺傳” 修飾改變基因表達，而不影響它們的核苷酸序列來更快速地影響生物學。例如，在20世紀40年代荷蘭殘酷戰爭饑荒時孕育的孩子，糖尿病、心臟病和其他一些疾病的風險增高——這有可能是與這些疾病相關的一些基因發生了表觀遺傳改變。盡管已知表觀遺傳修飾對于發育和女性一條X染色體失活等過程至關重要，對于它們在行為遺傳中所起的作用仍然存在爭議。

　　新論文的共同作者、埃默里大學神經生物學家和精神病學家Kerry Ressler，曾與生活在內城的窮人共事過，在那里藥物成癮、精神疾病和其他問題似乎常常在父母和他們的孩子中循環重現，在這之后他對表觀遺傳產生了興趣。“有很多的軼事表明風險跨代轉移，并且很難打破這種循環，”他說。

　　遺傳性狀

　　在人類中研究這些影響的生物基礎相當困難。因此Ressler和同事Brian Dias選擇了訓練恐懼苯乙酮氣味的實驗室小鼠來研究表觀遺傳。他和Dias向一個小暗箱吹送這種氣味，同時給予雄性小鼠輕微電擊。這些動物最終學會了將這種氣味與疼痛聯系起來，在存在苯乙酮的情況下沒有電擊它們也會發抖。

　　這種反應被傳遞給了它們的幼崽。盡管小鼠后代在生活中從沒有遇到過苯乙酮，當導入這種氣味時它們會顯示出敏感性增高，相比于被不同氣味驚嚇或是未經歷過任何這些環境的小鼠的后代，它們在存在苯乙酮氣味時更明顯地發抖。第三代“孫子”小鼠也遺傳了這一反應，采用對苯乙酮敏感的雄性小鼠的精子進行體外受精孕育的小鼠也是如此。類似的實驗表明，這一反應也可以從母親向下傳遞。

　　這些反應與處理氣味的大腦結構改變相匹配。對于苯乙酮敏感的小鼠及其后代相比于對照小鼠以及后代，有更多的神經元生成了一種已知檢測這一氣味的受體蛋白。負責接收來自苯乙酮檢測神經元的信號，以及將嗅覺信號傳送至大腦其他部分的一些結構也更大。

　　研究人員提出可用DNA甲基化——一種在不改變基因序列的情況下阻斷基因轉錄的可逆性DNA化學修飾——來解釋這遺傳效應。在恐懼小鼠中，精子的苯乙酮感受基因具有較少的甲基化標記，有可能導致了發育過程中更大程度上表達這一氣味受體基因。

　　但對于氣味聯合疼痛影響精子的機制仍是一個謎題。Ressler指出，精子自身表達氣味受體蛋白，并且一些氣味進入到血流中，像血源性的RNA片段microRNAs一樣，提供了一種控制基因表達的潛在機制。

　　有爭議的研究發現

　　可以預見的是，這項研究會讓研究人員產生分歧。Dias說：“鋪天蓋地的反應是‘哇!但這究竟是怎么發生的?’”阿拉巴馬大學神經生物學學家 David Sweatt(未參與該研究)，稱其是“迄今為止發布的最嚴謹和令人信服的一組研究，在實驗室模型中證實了獲得性的跨代表觀遺傳效應。”

　　而從事表觀遺傳修飾研究的、哥倫比亞大學分子生物學家Timothy Bestor則持懷疑態度。他認為，DNA甲基化不可能影響檢測苯乙酮的蛋白質生成。大多數已知受到甲基化控制的基因都是啟動子區域具有這些修飾。但這一苯乙酮檢測基因的啟動子區域卻沒有可以被甲基化的核苷酸。Bestor說“他們的論點如此極端，違背了特別的結論需要特別證據的原則。”

　　賓夕法尼亞大學神經科學家Tracy Bale說，研究人員必須要確定，將父親的經歷與生成生殖細胞中表觀遺傳標記改變的特異信號聯系起來的片段，以及確定這些改變的維持機制。

　　“想到我們的生殖細胞如此具有可塑性以及響應環境變化動態改變，這非常的令人不安，”她說。

　　Ressler懷疑人類還遺傳了一些影響行為的表觀遺傳改變。他推測，父母的焦慮可通過應激激素受體表觀遺傳修飾影響后代。但Ressler和Dias不確定如何能證實這種情況，他們計劃將焦點暫時放在實驗室動物身上。

　　研究人員現在想確定對苯乙酮的敏感可以持續多少代，是否可以消除這一反應。Ressler說;“對于這種遺傳機制真實存在的懷疑論將有可能持續下去，直至有人能夠真正地以一種分子方式來對其進行解釋。不幸的是，它有可能很復雜，有可能要經歷一段時間。”