Nature頭條：阿爾茨海默氏癥的“天然”防護

　　來自deCODE基因解碼公司(deCODE genetics)的研究人員及其基因泰克(Genentech)公司的同事們發現了一種可以防止阿爾茨海默氏癥(AD)和老年人認知能力衰退的β淀粉樣前體蛋白(APP)基因的變異體。研究結果還表明了年齡有關的認知能力下降與遲發性形式阿爾茨海默氏癥(引起癡呆癥的最常見原因)之間的聯系。相關論文發布在7月11日的《自然》(Nature)雜志上，并被選為Nature網站的頭條新聞。

　　研究的主要作者、deCODE Genetics的首席執行官Kari Stefansson說：“我們的研究結果表明遲發性阿爾茨海默氏癥有可能代表了更普遍的年齡相關的認知能力衰退的一種極端。同樣重要的是，這些數據支持了某些阿爾茨海默氏癥的藥物開發項目，其中一些已進入到了人類臨床試驗階段。”

　　阿爾茨海默氏癥是一種與β-淀粉樣蛋白的生成和累積相關的漸進性神經退行性疾病。β-淀粉樣蛋白由β淀粉樣前體蛋白APP水解而來。盡管有幾種突變形式的APP基因與早發性、侵襲形式的阿爾茨海默氏癥相關，當前支持基因突變在更常見的遲發性形式疾病中作用的數據仍相當有限。

　　在搜尋與阿爾茨海默氏癥相關的APP基因的低頻變異的過程中，deCODE的科學家們發現了來自1795名冰島人全基因組序列數據中的一個突變的顯著關聯。研究小組證實相比于患者，這種突變在研究的老年對照群體中明顯更為常見，表明這種突變賦予了對該疾病的防護。

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　　Genentech研究小組隨后利用體外檢測野生型APP細胞和富含突變等位基因A673T的APP蛋白的細胞驗證了這些發現。他們證實在A673T細胞中β-淀粉樣蛋白生成減少。

　　Stefansson 說：“我們的遺傳數據表明這種突變可以防止阿爾茨海默氏病。我們的研究發現和Genentech所做的體外研究工作提供了原理上的證明阻斷APP的 BACE1裂解可以防止阿爾茨海默氏癥，為展開BACE1抑制劑藥物開發項目的制藥公司提供了更多的信心。”

　　為了研究這一保護性突變與一般認知能力衰退之間的聯系，該研究小組還檢測了年齡在85歲的認知能力未受損傷的冰島對照群體中這一突變的頻率。

　　進一步地擴展這項工作，研究小組利用7種檢測對年齡為80-100歲的突變攜帶者和非攜帶者進行了認知功能調查。研究小組發現攜帶者與非攜帶者之間存在顯著的統計學差異，突變攜帶者的評分表明具有更好的認知力。在排除已知的阿爾茨海默氏癥病例后，研究人員再次發現攜帶者具有更好的認知功能，表明這一突變的保護效應擴大到了一般的老年人中。

　　Stefansson 說：“這些數據意味著一般的認知能力衰退與遲發性阿爾茨海默氏癥共享了生物信號。它也表明阿爾茨海默氏癥的治療方法可能使那些沒有攜帶保護性突變，也沒有罹患阿爾茨海默氏癥的老年人受益。”

　　漸進性神經退行性阿爾茨海默氏癥是癡呆癥最常見的一種形式。累及了全球4-8%的老年人群。阿爾茨海默氏癥的神經病理學特征是大腦海馬和皮層灰質存在細胞外淀粉樣斑塊和細胞內神經纖維纏結。

　　在65歲后年齡特異性阿爾茨海默氏癥的發病率翻了近乎一番，導致90歲以上人群超過25%的發病率。