Nature子刊|上海交大王宏林團隊發現銀屑病潛在治療靶點

角質形成細胞蛋白磷酸酶6下調是銀屑病炎癥回路放大的關鍵事件，提示恢復蛋白磷酸酶6可能是治療銀屑病的合理策略。

2022年12月19日，上海交通大學王宏林團隊在Nature Communications 發表題為“Targeting the transcription factor HES1 by L-menthol restores protein phosphatase 6 in keratinocytes in models of psoriasis”的研究論文，該研究通過表型篩選，確定了l -薄荷醇可以通過增加角質形成細胞中的蛋白質磷酸酶6來改善銀屑病樣皮膚炎癥。靶點鑒定方法揭示了轉錄因子毛狀蛋白和增強子split 1在角化細胞中調控l-薄荷醇蛋白磷酸酶6上調功能中不可或缺的作用。

從機制上講，轉錄因子毛發和split 1增強子通過轉錄激活免疫球蛋白結合蛋白1的表達，促進蛋白磷酸酶6的表達并抑制其泛素化。研究發現了一種治療銀屑病的化合物l-薄荷醇，并以l-薄荷醇為探針，揭示了分裂1-免疫球蛋白結合蛋白1-蛋白磷酸酶6軸轉錄因子毛發和增強子的功能失調對銀屑病病理的影響。

牛皮癬是一種慢性炎癥性疾病，與遺傳易感性、免疫失調和多種環境刺激有關。高度增殖的表皮角質形成細胞和自我反應性免疫細胞之間的異常相互作用是牛皮癬的一個標志。然而，牛皮癬中異常角質形成細胞行為的潛在機制尚不完全清楚。雖然目前的治療方法提供了多種治療方案，但目前還沒有完全治愈銀屑病的方法。進一步的研究需要探索有利于治療銀屑病的新藥物靶點，而具有生物活性的天然化合物是確定新藥物靶點的好工具。

蛋白磷酸酶6 (PP6)是一種進化上保守且普遍表達的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶，已知其調節細胞周期進程、炎癥信號和DNA損傷修復。PP6對皮膚穩態也至關重要。之前報道了PP6在銀屑病和IMQ誘導的小鼠模型的表皮中減少。表皮特異性pp6缺陷小鼠表現出與銀屑病特征一致的組織學、臨床和基因表達變化。因此，PP6在角質形成細胞中的下調是放大銀屑病炎癥回路的關鍵事件，這表明PP6上調化合物可能具有治療銀屑病的潛力。

在本研究中，通過表型篩選，發現l -薄荷醇通過上調角質形成細胞中的PP6來緩解銀屑病樣皮膚炎癥。通過藥物親和反應靶穩定性試驗(DARTS)，發現轉錄因子毛發和分裂1增強子(HES1)是l -薄荷醇在角質形成細胞中的直接靶點，并在l -薄荷醇存在時被保護不被降解。HES1的上調恢復了發炎角質形成細胞中PP6的表達，緩解了銀屑病樣皮膚炎癥。在機制上，HES1促進IGBP1的轉錄，從而降低PP6相互作用的E3泛素連接酶(CHIP)，抑制PP6的泛素化。因此，通過使用l -薄荷醇作為分子探針，將HES1確定為銀屑病的可藥物靶點。

IGBP1促進角質形成細胞中PP6的表達（圖源自Nature Communications ）

總之，研究發現了一種天然化合物，l -薄荷醇，通過上調角質形成細胞中的PP6來治療銀屑病。使用l -薄荷醇作為探針，發現了導致銀屑病病理的功能失調的HES1-IGBP1-PP6軸。研究初步數據為銀屑病提供了潛在的治療靶點。

參考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-35565-y