Nature子刊：可省卻必需基因的普遍性與規律性

　　基因的必需性并非是一成不變的。有些基因的必需性可以丟失，即可以從必需基因變為非必需基因。有多大比例的必需基因可以發生必需性丟失？以什么樣的方式發生？背后又有什么樣的規律？這些既是重要的生物學基本問題，同時也有藥物開發上的意義。

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　　根據基因對細胞生長的重要性可將其分為兩類：被敲除后細胞不能生長的必需基因（essential genes），和被敲除后細胞依然可以生長的非必需基因（non-essential genes）。與非必需基因相比，必需基因往往參與更基礎的生物學過程，在進化中也更為保守。在開發抗病原體藥物和抗腫瘤藥物時，也通常要求這些藥物的靶點蛋白是病原體和腫瘤細胞中的必需基因所編碼的。

　　然而，基因的必需性并非是一成不變的。有些基因的必需性可以丟失，即可以從必需基因變為非必需基因。有多大比例的必需基因可以發生必需性丟失？以什么樣的方式發生？背后又有什么樣的規律？這些既是重要的生物學基本問題，同時也有藥物開發上的意義。

　　來自北京生命科學研究所的研究人員發表了題為“Systematic analysis reveals the prevalence and principles of bypassable gene essentiality”的文章，首次對基因必需性省卻這一現象進行了系統深入的研究。

　　這一研究成果公布在的3月1日的Nature Communications雜志上，由杜立林博士領導完成，文章一作為李俊博士、王海濤博士以及王偉濤博士。

　　同時這項研究被Nature Communications接收后，杜立林實驗室應 Nature Research Ecology & Evolution Community 邀請，為“文章背后的故事”專欄（Behind the Paper channel）撰寫了題為 “A ten-year pursuit of bypassable gene essentiality”的網頁文章。

　　文獻中零星地報道過一種現象，敲除一個必需基因所造成的致死表型能被另一基因的突變或者過表達挽救，也就是說，一個基因的必需性可以因另一基因的遺傳改變而丟失。這是一種特殊的基因間的遺傳相互作用，但尚未被系統深入地分析過，也還沒有名字。杜立林實驗室將這種遺傳相互作用命名為必需性省卻（bypass of essentiality），英文縮寫為BOE；將能導致必需性丟失的突變或者過表達稱作必需性省卻抑制子（BOE suppressor）；并將可通過這種方式丟失必需性的基因稱作可省卻必需基因（bypassable essential genes）（圖一）。

圖一 可導致必需性省卻的三種單基因改變

　　在“Systematic analysis reveals the prevalence and principles of bypassable gene essentiality”一文中，杜立林實驗室利用化學誘變、轉座子誘變、以及過表達質粒文庫這三種不同的遺傳操作手段，系統地對單細胞真核模式生物粟酒裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe二號染色體左臂上的必需基因開展了必需性省卻抑制子的篩選，最終發現在被分析的142個必需基因中，高達27%是可省卻必需基因（圖二）。這一發現提示，基因必需性省卻不是一種罕見現象，而是有相當高的普遍性。

圖二 粟酒裂殖酵母二號染色體左臂上必需基因的必需性省卻分析

　　通過分析142個必需基因中可省卻必需基因與不可省卻必需基因的差別，杜立林實驗室發現了可省卻必需基因的三個規律性特征。第一個特征是可省卻必需基因的重要性偏低，丟失后對系統的擾動偏弱。這一特征體現為可省卻必需基因被破壞之后往往要經過更長的時間細胞才會停止生長（slow lethality）（圖三）。第二個特征是可省卻必需基因大多在物種間存在必需性的差別，提示必需性省卻這一現象有進化上的意義。第三個特征是編碼同一蛋白復合體不同亞基的必需基因往往或者都可被省卻，或者都不可被省卻。利用這些必需性省卻背后的規律，文章中對可省卻必需基因進行了預測。

圖三 基因被破壞后停止生長的快慢與基因可省卻性之間關系的示意圖

　　文章中還探究了必需性省卻的機制，發現激活潛藏冗余性（dormant redundancy）是有旁系同源基因（paralog）情況下的一種普遍的必需性省卻機制。另外，文章還發現必需性省卻遺傳相互作用能用來預測基因間功能上的聯系，并成功地利用這種預測能力揭示了若干基因的功能。