BATF可能通過使CAR-T細胞的表型和轉錄譜偏離衰竭而向增強效應功能而改善其抗腫瘤反應。
2021年8月2日訊/生物谷BIOON/ CD8+T細胞在遇到抗原和有效的共刺激信號時會產生強烈的效應反應，以清除病原體感染的細胞和腫瘤細胞。相比之下，浸潤實體腫瘤的CD8+T細胞，在缺乏足夠的共刺激的情況下，雖然暴露于長期的抗原刺激，但也會進入低反應(衰竭或功能失調)狀態，不能有效地破壞腫瘤細胞。然而有研究表明在表達嵌合抗原受體(CAR)的CD8+T細胞中，BATF的過表達促進了腫瘤浸潤CAR-T細胞的生存和擴張，增加了效應細胞因子的產生，抑制受體和耗竭相關轉錄因子TOX的表達降低，支持長壽命記憶T細胞的產生，可以控制腫瘤復發。
近來HyungseokSeo教授及其團隊開展了關于CAR-T細胞的研究，證明了過表達的BATF可以與IRF4合作來對抗T細胞衰竭的發展。
研究人員將B16F0-hCD19腫瘤細胞注射到之前5只小鼠中，并將5只年齡匹配的C57BL/6小鼠作為對照組。從所有5只存活且有BATF轉導的CAR組小鼠的引流淋巴結和脾臟中回收了Thy1.1+CD8+CAR-T細胞。恢復后的CAR-T細胞表現出與中心記憶CD8+T細胞相似的特征，包括CD27、CD44、TCF1、CD62L和CD127的表達。在隨后實驗中，證明了經BATF轉導的CAR-T細胞在腫瘤清除后仍能存活數周，并獲得記憶性T細胞的特征。
C57BL/6小鼠脾細胞和引流淋巴結(dLN)中CAR-T細胞的頻率
鑒于這些數據，研究人員提出一個假設：IRF4與BATF共表達是否會進一步改善CD8+TILs的抗腫瘤反應。在接種腫瘤后的第7天和第12天注射單獨表達BATF、IRF4或BATF+IRF4的OT-I細胞，隨后測量腫瘤大小。實驗結果表示所有三種轉導細胞最初都減緩了腫瘤的生長。無論是單獨表達BATF還是與IRF4一起過表達BATF，都會導致TIL顯著擴增，衰竭標志物PD-1、TIM3和TOX的表達降低，顆粒酶和效應細胞因子的表達增加。然而，過表達BATF或IRF4各自的影響是不同的。除此之外，在促進TIL擴張和下調TOX、PD-1和TIM3方面，單獨過表達BATF比單獨過表達IRF4更有效。
總之，BATF和IRF4都是由TCR激活誘導的，有充分的證據表明BATF和IRF4對于效應CD8+T細胞的代謝重編程和克隆擴增至關重要。BATF的過表達支持CD8+T細胞有效的抗腫瘤反應。BATF過表達產生了向效應表型傾斜的CAR-T，并在腫瘤中顯著擴展，分泌大量的效應細胞因子，并表達了減少的TOX(一種與衰竭顯著相關的轉錄因子)。從治療的角度來看，在CAR-T中過表達BATF對即時和長期的抗腫瘤反應都有顯著的有益作用，因為它促進了長壽命記憶細胞的形成，以控制腫瘤的復發。
原始出處：Hyungseok Seo et al.BATF and IRF4 cooperate to counter exhaustion in tumor-infiltrating CAR T cells. 2021 Jul 19DOI: 10.1038/s41590-021-00964-8