Nature子刊：FoxO1缺乏可引起肺動脈高壓

　　來自倫敦大學瑪麗皇后學院等處的研究人員完成了一項超過 40,000個他汀類藥物治療個體大型研究，從中發現了兩個關鍵遺傳突變，這些突變會影響我們身體中“壞”膽固醇水平對他汀類藥物治療的反應。

　　這一研究成果公布在Nature Communications雜志上。

　　他汀類藥物（statins）是最為經典和有效的降脂藥物，廣泛應用于高脂血癥的治療，除具有調節血脂作用外，在急性冠狀動脈綜合征患者中早期應用能夠抑制血管內皮的炎癥反應，穩定粥樣斑塊，改善血管內皮功能。延緩動脈粥樣硬化（AS）程度、抗炎、保護神經和抗血栓等作用。但是患者對于這種藥物的反應卻存在很大差異。

　　這項公布的最新研究是迄今為止規模最大的他汀類藥物應答反應研究項目，設計了六個隨機臨床試驗，和十個觀察性研究數據。

　　在這項研究中，研究人員還與世界各地多所大學合作，通過進一步研究，在另外22,318份個體數據中，找到并證實了另外兩個常見的新突變，對他汀類藥物治療過程中壞膽固醇水平降低產生重要影響。

　　文章的第一作者，Mark Caulfield教授表示，“這項研究標志著我們朝著深入了解遺傳突變如何影響他汀類藥物應答，邁出了重要的一步。但是還需要進一步研究，找出如何應用這一發現，幫助接受他汀類藥物治療的患者。我們需要構建出一個更大的遺傳突變框架，用于預測他汀類藥物反應。只有到那時我們采用銅管這些遺傳突變檢測分析，幫助服用他汀類藥物治療的患者。”

　　這所有的四個突變占據了個體對他汀類藥物反應出現的遺傳突變的5%。其中一個突變能增加患者對他汀類藥物的應答，而第二個突變的作用則相反，雖然能影響肝臟對他汀類藥物的吸收，但是卻會降低患者對這種藥物的反應。總的說來，這些發現將有助于我們深入了解壞膽固醇對他汀類藥物反應背后的生物學機制。

　　文章作者之一，Michael Barnes博士表示，“他汀類藥物是臨床治療中最安全和最有效的藥物之一，雖然這些藥物的靶標相同，但是對于不同個體來說，有些他汀類藥物比其它藥物更為有效。這項研究完成了單獨或共同產生他汀類藥物應答影響的相互作用基因網絡研究，未來這些信息將能幫助我們篩選針對每位患者的最有效他汀類藥物。”

　　另一位作者Helen Warren博士則認為“這些結果是通過國際研究小組完成的大規模數據分析研究，我們希望目前進行的深入探討將能促進我們對于治療應答遺傳成因的理解。”

　　雖然他汀類藥物療效顯著，不過近期的一些研究也指出了這種藥物的可能副作用，比如研究人員發現他汀類藥物服用者中，糖尿病風險增加了。他汀類藥物通過降低參與膽固醇生產的一種肝酶的效能而起作用，這會使肝細胞從血液中吸收更多的低密度脂蛋白（LDL-）膽固醇，降低其循環水平。這一機制被認為是他汀類藥物降低主要血管事件風險的基礎。

　　研究人員發現相同肝酶的編碼基因中的常見變異，與更低的LDL-膽固醇相關。這些遺傳變異還與較高體重和稍高的2型糖尿病風險有關。這些影響比他汀類藥物治療效果小很多，但是遺傳學研究結果表明，試驗分析中觀察到的體重增加和糖尿病風險，與他汀類藥物的已知作用機制有關，而不是其他意想不到的影響。

　　以前的分析表明，他汀類藥物對心血管的好處，遠遠超過初發2型糖尿病的風險。然而，許多符合他汀類治療條件的患者，也可通過改變生活方式而受益，包括增加體育活動、健康飲食和戒煙。