Nature子刊：G蛋白偶聯受體的關鍵一步

　　G蛋白偶聯受體（GPCR）是細胞表面的一種重要受體，介導細胞外信號的跨膜傳遞。GPCR識別信號之后，是怎樣通過構象改變啟動細胞內部應答的呢？

　　EPFL的科學家們通過計算機建模，向人們展示了GPCR結構轉變的詳細過程。他們發現，GPCR內部會形成一個持續性的水通道，這一步驟是信號跨膜傳遞的關鍵。人們可以在此基礎上，根據小分子干擾GPCR水通道的能力，篩選出更有效的治療藥物。相關論文發表在近期的Nature Communications雜志上。

　　GPCR是一個龐大的跨膜蛋白家族，大約有八百個成員，這些蛋白在細胞表面識別并結合特殊的信號分子（配體）。GPCR的細胞外部分與配體結合之后，會將信號傳遞到細胞膜內。然而，G蛋白將信號放大并通過一系列生化反應激活細胞應答。

　　上述過程對于細胞的正常功能至關重要，發生一點小故障就可能引起嚴重的疾病。正因如此，GPCR成為了現代藥物開發中最重要的靶標，目前臨床上的許多藥物都是針對GPCR起作用的。在分子水平上理解GPCR的作用機制，有助于開發出治療癌癥、糖尿病、精神障礙、炎癥、免疫和心血管疾病的新藥物。

　　此前，人們已經通過X射線晶體衍射獲得了一些GPCR的3D結構。然而，這些靜態的結構無法展示GPCR在信號傳遞過程中發生的結構改變。

　　EPFL的Horst Vogel領導研究團隊，通過分子動態計算機模擬，分析了GPCR在傳遞信號時的3D結構轉變，鑒定了其中最為關鍵的一步。研究顯示，GPCR的細胞外部分與配體結合之后會發生一系列的結構改變，允許水分子進入GPCR內部，并最終形成持續性的水通道。這個通道從配體結合位點一直延伸到受體的細胞內區域。

　　研究指出，上述結構改變以及水通道的形成，是G蛋白活化所必需的過程。G蛋白激活之后，就會對信號進行放大，進而啟動細胞內部的應答。

　　“發現這些內部水通道，為開發GPCR新藥奠定了基礎，”Horst Vogel說。“尋找那些能結合GPCR并影響水通道的化合物，有望發現更有效的治療藥物。”