Nature封面：抗體藥物再攻一城！老年癡呆臨床數據喜人

　　8月31日，百健（Biogen）聯合劍橋大學的研究團隊在《Nature》期刊發文，公布其治療阿爾茲海默癥抗體aducanumab的臨床中期數據（Ⅰb期）。值得慶祝的是，這份數據指明，aducanumab抗體能夠有效減緩早期阿爾茲海默癥患者認知能力的衰退。

　　當然，Ⅰb期臨床數據規模很小，其主要目標是確定Aducanumab抗體清除淀粉樣蛋白斑塊的一個安全劑量。不過，不少業內專家表示，這是目前為止最引人注目的臨床結果，Aducanumab是首個靶向β-淀粉樣蛋白清除、具有臨床效應的潛在藥物。

　　清除β-淀粉樣蛋白，是否是對的路？

　　提及阿爾茲海默癥，很多人會搖頭嘆息。除去病情的不可逆轉，頭疼的原因主要與藥物研發的慘淡戰績有關。數據統計，1998年至2015年，全球共推出123種藥物，但是目前僅僅只有3種治療藥物加一種聯合治療方案先后獲得FDA批準，更為無奈的是這些上市藥物僅僅只能緩解部分癥狀，并不能減緩、治愈老年癡呆。

　　作為一種常見神經性衰退疾病，阿爾茲海默癥（AD）起病隱襲、多發于中老年群體。對其病理認知主要集中在兩方面：老年斑、神經元纖維纏結。其中，老年斑的主要組成物質是β-淀粉樣蛋白（Aβ），而神經元纖維纏結主要成分是過度磷酸化的Tau蛋白。

　　不少醫藥企業、科研機構都以Aβ為醫藥研發靶點，致力于清除大腦病斑。但是回顧這條研發之路，卻哀鴻遍野，包括禮來、羅氏、輝瑞在內的知名企業都曾在這一領域折戟過。

　　不過，大家貌似并沒有放棄，也不能放棄，因為阿爾茲海默癥威脅著全球超4400萬患者的生命，而且預計2050年病患數量估計將上漲至13,500萬例。龐大的市場需求驅趕著制藥企業加快診斷、治療藥物的開發步伐。

　　目前，百健的aducanumab、羅氏的gantenerumab、禮來的solanezuma、羅氏/基因泰克的Crenezumab都致力于清除蛋白病斑，且均處于臨床中后期。大家都在翹首以盼，看誰能首個填補這一空缺。

　　百健：aducanumab臨床中期數據喜人

　　Aducanumab，是一種靶向Aβ的單克隆抗體，由百健和劍橋大學合作研發。Aducanumab的特殊之處在于它篩選自健康老人的記憶B細胞，能夠與Aβ蛋白結合。

　　2015年，aducanumab的Ⅰb期試驗早期數據就已經在阿爾茨海默病協會年會上被報告過，當時并沒有展現出很好的效果。數據顯示，服用Aducanumab中間劑量治療一年后，患者的認知能力衰退并沒有得到減緩，且副作用比例較高。對此，百健希望繼續完成Ⅰb期試驗，以確定aducanumab抗體清除淀粉樣蛋白斑塊的一個安全劑量。

　　他們招募了165位輕度阿爾茲海默癥患者作為受試對象（50-90歲），并將他們分成試驗組和對照組。對照組服用安慰劑，而試驗組分成4小組，分別服用4種劑量的aducanumab：1, 3, 6和10mg/kg（體重）。

　　藥物以靜脈注射的方式輸入體內，每4周共輸入14份劑量。最后，40名患者退出，每組只有21-32名患者獲得完整的數據用于分析。為了確定患者對藥物的響應程度，研究團隊會定期借助PET及放射性同位素技術掃描受試對象的大腦。

　　總的來說，54周治療后，患者大腦病斑減少了。而且，當藥物劑量越高，Aβ蛋白越少。如此高程度的蛋白清除能力是前所未有的，研究人員表示這是25年研究來得到的最好消息。

　　副作用問題仍待解決，Ⅲ期臨床正在進行中

　　研究人員以轉基因小鼠為模型，探究了藥物作用機理。實驗表明，aducanumab抗體能夠穿透大腦，作用于纏結的淀粉樣原纖維和可溶性低聚物。抗體與蛋白的結合，似乎可以激活小膠質細胞去吞噬Aβ蛋白，從而達到病斑清除的結果。

　　為了初步探索這一治療藥物對于認知能力的影響，科學家們針對受試對象進行了小型精神狀態測試以及臨床癡呆等級檢測。結果顯示，相比于對照組，服用aducanumab的患者的認知能力衰退減慢，且這種減緩效應與用藥劑量相關。

　　百健神經衰退部門副總裁Alfred Sandrock表示：“我們相信這是一個很好的指示，當然還需要進一步的研究證實。這也是我們正在開展兩項大的臨床Ⅲ期試驗的原因。”

　　然而，其他包括神經心理學測試在內的更深入研究卻沒有表現出治療效應。

　　此外，副作用問題仍然讓人困擾。在臨床Ⅰb期試驗中，一些患者會出現大腦淀粉樣蛋白異常（也稱ARIAs），具體表現為大腦組織水腫和微出血。這些患者通常都攜帶ApoE突變基因。當aducanumab達到最高值時，41%的患者大腦都會出現ARIAs現象，并伴隨頭疼的副作用。試驗組44%的患者因此而停止治療。

　　目前，研究人員并不知道ARIAs副作用發生的根源。他們推測，因為淀粉樣蛋白會在血管壁沉積，抗體清理血管蛋白堆積時可能會引發ARIAs。

　　所有的謎團都需要等待臨床Ⅲ期的數據出來，目前，它正在進行中。研究人員希望，這些大規模試驗將更明確的回答“免疫療法能否減緩阿爾茲海默癥”這一問題，同時還能夠評估aducanumab的副作用，驗證其安全性。